新生儿期癫痫是较为常见的一种症状，也是多种疾病的表现之一。如何通过合理的检查明确病因是儿科和神经科医生面临的挑战。近期，Neurology 杂志发表了由印度学者 Nagappa 等人报道的一例新生儿期难治性癫痫患者，通过详细的检查和层层推理最终明确了病因。
病例描述：
4 岁男性患儿，主因发育迟滞和癫痫来诊。其父母为近亲结婚，患儿出生时顺产，出生体重为 3.25 kg，无出生后窒息。患儿在出生后第 5 天出现全面性癫痫发作，多种抗癫痫药物治疗无效。患儿同时出现间断性躯干和肢体屈曲，每 1～2 分钟 1 次；但其发作频率随时间而逐渐减少，后来只在出现声音的时候才发作。出生后 6 个月，患者出现进行性强直，伴有间断性颈部和躯干姿势异常。患儿家中无神经系统疾病家族史。
体格检查显示，患儿易激惹，营养状态较差，伴有间断性喘鸣。小头畸形，头围 46 cm，双侧晶状体脱位。患儿对声音反应敏感，出现夸张的惊跳反应。伴有严重的痉挛、颈部肌张力障碍和角弓反张。
化验检查显示，血象、肝肾功能、维生素 B12、叶酸水平正常。染色体检查正常，氨基酸、有机酸和脂肪酸代谢筛查正常。尿有机酸、粘多糖及异常代谢物筛查均正常。乳酸和血氨轻度增高，支气管镜检查轻度喉软骨软化。
出生后 4 个月头颅 MRI 显示严重弥漫性脑萎缩，双侧基底节区短 T2 信号提示颅内出血，脑桥发育不良以及桥前池扩大（图 A-D）。EEG 显示多灶性痫样放电。
图 A-D 患者头颅 MRI 轴位 T2 加权像。可见晶状体脱位（A 图箭头所示），正常的双凸形结构丧失。B 图箭头显示的为正常 4 岁儿童晶状体双凸形结构。其他异常包括脑桥发育不良（A），双侧基底节出血（C 图箭头所示）以及严重的皮层和皮层下萎缩（D）
血清同型半胱氨酸显著降低（0.9 μmol/L，正常值为 4～12μmol/L）。尿嘌呤代谢检查显示如下（单位均为 mmol/mol 肌酐，括号里表示正常值范围）：黄嘌呤 259（0～43）；次黄嘌呤 83（0～56）；肌苷 5（0～4）；乳清酸 4（0～3）；尿嘧啶 48（0～26）；二氢胸腺嘧啶 11（0～10）。
患儿生化学异常为典型的钼辅酶缺陷症（MoCD）的表现。MOCS1 和 MOCS2 编码区测序显示 MOCS2 c.252insC 纯合子突变，导致移位和早期终止。基因测序的结果证实了 MoCD 的诊断。
讨论：
新生儿期癫痫的鉴别诊断有很多，详见总结。一个重要的诊断学线索是眼球晶状体脱位。亚硫酸氧化酶缺乏、MoCD、马凡氏综合征以及高胱氨酸尿症的患者中会出现特征性晶状体脱位。结合严重的发育迟缓、癫痫以及晶状体脱位等表现考虑 MoCD 和孤立性亚硫酸氧化酶缺乏。两者的临床和影像学表现相似，需要依靠生化和遗传学检测。
总结：新生儿期癫痫病因鉴别诊断
1. 缺血缺氧性脑病（HIE）。
2. 颅内出血。
3. 颅内感染。
4. 代谢性病因：低血糖、低血钙、低血镁、低血钠、高血钠、吡哆醇依赖。
5. 遗传性神经代谢性疾病：氨基酸和有机酸疾病、高血氨、糖原贮积症。
6. 脑畸形：巨脑回、无脑回、多小脑回畸形以及神经元异位。
MoCD 的临床表现：
MoCD 是一种儿童起病的罕见常染色体隐性遗传的神经代谢性疾病。典型的临床表现包括新生儿期出现的难治性癫痫、显著的全身发育迟缓、小头畸形、肌张力异常以及预期寿命缩短等。随后会出现进行性锥体系和锥体外系功能障碍。外形特征包括长脸、厚嘴唇、鼻唇沟过长以及小鼻子。
通常还会伴有喂养困难、发作性喊叫等表现。皮层的损伤、近视以及晶状体脱位会导致视力损害。其他不常见的临床表现包括肾结石、间断性镜下血尿、骨骼异常、喉软骨软化、自主神经功能障碍、代谢性酸中毒和乳酸酸中毒。大部分受累的患儿在出生后数天或数周内死亡。晚发型症状较轻的患者可存活至成人期，偶可见无症状患者。
影像学特征：
头颅 MRI 的异常随时间有所改变。早期表现为全脑范围内的缺血和水肿。基底节、丘脑、大脑脚和丘脑底核也可早期受累。这些最终会被囊性白质软化所代替，并呈现前后梯度分布的特征，后部受累更严重。可能出现胼胝体发育不良，灰白质交界区出现独特的中等信号强度的区带。后颅窝异常包括脑桥小脑萎缩以及小脑后囊肿。孤立性苍白球高信号和骨骼异常很罕见。
鉴别诊断：
下表总结了 MoCD 与 HIE 鉴别诊断的要点：
生化、遗传和病理特征：
钼是人体内必须的微量元素之一，作为辅酶参与复杂的生物合成通路；后者由 4 种基因介导：MOCS1、MOCS2、MOCS3 以及桥尾蛋白基因（GPHN）。MOCS1、MOCS2 和 GPHN 这三种基因存在 60 多种致病性基因突变，导致 MoCD 发生以及钼辅酶依赖性酶活性丧失。最常见的基因突变为 MOCS2 上 c.726-727delAA 突变。根据生物合成通路中缺陷位点的不同，MoCD 分为三种不同的类型（A、B、C，见图 E）。其中 A 型最常见，但不同的类型之间临床表型无显著差异。
图 E. 钼辅酶生物合成通路中的主要步骤。鸟苷三磷酸通过 MOCS1 转变为环吡喃蝶呤单磷酸（cPMP），随后通过 MOCS2 和 MOCS3 代谢为钼蝶呤（MPT）；桥尾蛋白介导钼蝶呤转化为钼辅酶。
钼辅酶对黄嘌呤氧化酶、亚硫酸氧化酶、固氮酶和硝酸还原酶的活性至关重要。亚硫酸氧化酶是解毒亚硫酸过程中的终端酶。黄嘌呤脱氢酶在嘌呤代谢以及将黄嘌呤和次黄嘌呤转变成尿酸的过程中发挥重要作用。
大脑尸检的表现与 MRI 表现类似，出现广泛的神经元丢失、反应性星形胶质细胞增生以及海绵状结构形成。由于亚硫酸氧化酶活性丧失而出现的亚硫酸异常聚集是导致兴奋性细胞毒性损伤的原因。
MoCD 患者最常见和最典型的生化学异常是由于黄嘌呤脱氢酶缺陷而导致的尿酸水平降低。尿酸是一种有用的筛查工具，应该作为新生儿期癫痫患者的常规筛查项目之一。需要注意的是，轻型患者尿酸水平可能出于正常值低限。尿嘌呤代谢物，黄嘌呤和次黄嘌呤显著增高。亚硫酸氧化酶缺陷导致尿液中硫胱氨酸和硫代硫酸盐排出增加。
预后及治疗：
MoCD 患者预后较差。尿酸是一种抗氧化剂，并可清除兴奋性毒性的自由基。理论上，尿酸补充治疗可能减少或限制神经损伤，但其实际临床应用仍有待研究明确。NMDA 受体抑制剂右美沙芬，硫氨酸和半胱氨酸补充治疗以及低硫氨基酸饮食等均被作为治疗手段，但均无显著获益。
吡哆醇治疗可改善癫痫的发作频率，但不会影响其潜在的代谢异常。静脉环吡喃蝶呤单磷酸（cPMP）实验性治疗仅对 A 型 MoCD 有效；初始剂量为 80 μg/kg/d，可逐渐增加至 240 μg/kg/d。该药可显著改善神经认知功能，推荐长期使用。钼酸盐治疗对 GEPH 基因突变患者有效。
要点小结：
1. 任何伴有面部畸形、晶状体脱位、低尿酸血症的患儿出现全面性发育迟缓和癫痫时，应该考虑 MoCD 的诊断。
2. 头颅 MRI 可用于鉴别 MoCD 和缺血缺氧性脑病。
3. 早期诊断对于及时进行治疗十分关键。
