儿童及青少年费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（PH+ALL）患者中约 90% 的 BCR/ABL1 融合基因为 m-BCR/ABL1，编码融合蛋白为 p190。部分患者 BCR/ABL1 融合基因阳性但无 BCR/ABL1 融合蛋白表达，此类患者预后较差。偶有报道患者存在 m-BCR/ABL1 及 M-BCR/ABL1 同时表达。
相较慢性粒细胞白血病（CML）而言，BCR/ABL1 阳性的 ALL 异质性明显，基因学特征更复杂。常见继发的细胞遗传学异常如+der（22），-7/del（7q），此类患者 5 年 EFS 较差。约 70%～80% 患者合并 IKZF1 基因突变，在儿童患者中提示预后不佳。
诊断
PH+ALL 多见于年纪较长的儿童及青少年患者，明确诊断应完善细胞形态学、流式细胞学、细胞遗传学以及分子遗传学检查排除 CML 急变期。检测 BCR/ABL1 转录本时需同时检测 p190 以及 p210 转录本。
MRD 临床意义
在儿童 ALL 中，MRD 对预后评估有重要意义，其监测方法众多，包括 RQ-PCR 监测 BCR-ABL1 转录本水平以及 Ig/TCR 重排等，但在接受 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的 PH+ALL 儿童患者中的意义尚未确认。
监测 Ig/TCR 重排在已在大量 ALL 患者中证实有效。儿童肿瘤学（COG）研究发现在持续接受伊马替尼治疗儿童患者中通过流式细胞术监测 MRD 对 无事件生存率（EFS）无预后意义。
Manabe 等人的研究表明儿童患者中诱导化疗后 BCR/ABL1 转录本水平与移植后复发无关。监测 BCR-ABL1 转录本水平能更好解释疗效及治疗失败是由个体差异所致，且更加快速准确的预测疾病复发。
RQ-PCR 监测 Ig/TCR 重排及的 BCR/ABL1 转录本水平的相关性存在局限性，除常规监测 Ig/TCR 外，推荐同时监测 BCR/ABL1 转录本水平。此外，对 PH+ALL 患者，额外的细胞及分子遗传学异常可能也有预后意义。
治疗
TKI 之前
TKI 时代之前，PH+ALL 治疗普遍采用化疗联合造血干细胞移植，但预后恶劣。Arico 等人报道接受高强度化疗的患者 5 年无疾病生存率（DFS）（1986 年至 1996 年）为 20% 至 49%，7 年 EFS、总生存率（OS）（1995 年至 2005 年）分别为 32%、45%。CR1 接受全相合 HSCT 较高强度化疗能显著改善患者预后。
伊马替尼
伊马替尼用于 PH+ALL 单药治疗起效迅速，但易短时间出现的 TKI 耐药继而复发，总反应率仅 20%。TKI 联合化疗在 PH+ALL 成人患者中疗效肯定，Brissot 等报道在 CRI 接受全相合 HSCT 的患者中，移植前接受 TKI 治疗的患者 5 年 OS 为 82.5%，显著高于未接受 TKI 治疗的患者。
在儿童患者中，COG 研究中，接受伊马替尼联合诱导化疗，后续接受亲缘全相合 HSCT 的患者，3 年 EFS 为 80%，为历史对照的近两倍，接受伊马替尼治疗的患者与接受全相合 HSCT 患者的 5 年 EFS 无显著差异，分别为 71%、64%，63%。EsPhAll 研究中，高危组患者在诱导化疗结束后接受伊马替尼治疗，该组患者 5 年 EFS 为 53.3%，远好于历史对照。2005 SHOP 研究也得出相似结论。
根据上述研究，伊马替尼在 2013 年由 FDA 批准用于儿童 PH+ALL 治疗。然而 TKI 与传统化疗以及 HSCT 结合的最佳方式尚不清楚。纳入 TKI 治疗后，传统化疗的最优剂量、是否需要进一步接受 HSCT 是需要进一步明确的问题。PH+ALL 儿童患者中 HSCT 指征仍值得商榷。
Ravandi 等在 35 例成人患者接受达沙替尼联合 hyper-CVAD 方案治疗后仅 2 例未达 CR，4 例在 CR1 接受了 HSCT，患者 2 年 EFS 为 57%，2 年 OS 为 64%。
在 COG AALL0031 研究中，CR1 后接受全相合 HSCT 治疗以及之后 6 个月伊马替尼治疗的患者，与接受化疗联合持续 TKI 治疗患者 5 年 EFS 相似。因 COG 研究结果，仍在进行 EsPhAll 研究中，HSCT 指征修改为高危组且有合适供体（图 1）。
此外，IKZF1 野生型的 PH+ALL 儿童患者对 TKI 治疗反应较好，van der Veer 认为此类患者 CR1 不需接受 HSCT。
移植后 TKI 治疗仍有争议。一项多中心研究表明移植后 MRD 阳性的患者中接受伊马替尼治疗可减少复发，多项研究得出相似结论。但 Kebriaei 等分析了 102 例成人患者及 11 例儿童患者后发现 HSCT 前或后应用 TKI 治疗对预后无显著影响。
另外，Brissot 等报道在术后接受伊马替尼治疗预防复发的患者中观察到 GVHD 发生率降低，既往也有报道称伊马替尼在治疗合并硬化或纤维化的慢性 GVHD 中有效。
长期口服伊马替尼副作用
上述各项研究中，200~300 mg/m2·d 伊马替尼耐受良好，故许多研究均以伊马替尼作为 PH+ALL 一线治疗。儿童患者至少需接受 2-2.5 年伊马替尼治疗，其长期不良反应值得关注。
从药理作用来说，伊马替尼还可抑制细胞生长因子受体、 血小板衍生生长因子受体、CSF-1 受体，从而影响骨代谢，导致骨密度减少，影响身高。需注意，其他同时应用的化疗药物及放疗的亦有影响生长发育的不良反应。
TKI 耐药以及第二代、第三代 TKI
PH+ALL 预后仍恶劣，移植后复发率高，长期疾病管理任重道远。导致复发的耐药机制可能有：BCR/ABL1 过表达、ABL1 激酶区点突变、药物吸收减少、清除增加、或上调 Ras-Raf-MEK-ERK 信号通路。其中 ABL1 激酶区点突变是 CML 中最为常见耐药原因。在成人 PH+ALL 复发患者发生率约为 70%，儿童较少见。
关于耐药亚克隆是否在伊马替尼治疗后被筛选出，还是在治疗过程中出现耐药突变，尚无定论。
第二代 TKI 包括达沙替尼及尼罗替尼等。达沙替尼对除 T315I 突变以外许多突变有效。尼罗替尼，对达沙替尼耐药的突变有效，对于 PH+ALL 儿童患者的疗效待尚在进行的临床试验的结果。泊那替尼，为第三代 TKI，对 T315I 突变亦有效，可考虑在一线治疗无效、合并 T315I 突变以及疾病进展患者中使用。
PH+ALL 易累及 CNS，预后恶劣，伊马替尼治疗仍有 15%～20% 患者出现 CNS 累及，达沙替尼中枢神经系统浓度高，减少 CNSL。
其他治疗新进展
linatumomab 是 CD19 及 CD3 的双特异性抗体，据报道在复发/难治 PH+ALL 患者获得持续缓解。JAK 抑制剂 roxolitinib 联合达沙替尼或尼罗替尼减少耐药发生，提高缓解率。Scr 家族激酶抑制剂包括博舒替尼，凡德他尼因耐药机制不同，可用于耐药患者。IKZF1 基因缺失患者即使接受 TKI 治疗，4 年 EFS 仅有 52%，可以作为治疗靶点，改善生存。
未来展望
对于 PH+ALL 儿童患者治疗，联合 TKI 治疗并根据 MRD 进行危险分层个体化治疗，已显著改善了患者的预后。亟待明确的问题是在 TKI 时代，化疗剂量的最优化以及 HSCT 的适应征。不同 TKI 间的选择以及合适的应用时间，以及 TKI 在移植后治疗的作用待进一步的研究来明确。
