英国预防新生儿溶血病抗-D 免疫球蛋白应用指南解读

2016-12-15 08:05 来源:中国输血杂志 作者:任少敏、刘献成、王同显
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2014 年 1 月 23 日,英国血液学标准委员会(British Committee for Standards in Haematology,BCSH)发布了最新《BCSH 预防新生儿溶血病抗-D 免疫球蛋白应用指南》(BCSH Guideline for the Use of Anti-D Immunoglobulin for the Prevention of Haemolytic Disease of the Fetus and Newborn)(以下简称《指南》),为使用抗-D 免疫球蛋白(anti-D immunoglobulin,抗-D Ig ) 预防 RhD 血型阴性(以下简称 D- ) 孕产妇 D 致敏和由此导致的新生儿溶血病(hemolytic disease of the fe tus and newborn,HDN)提出了详尽的推荐意见。该《指南》将成为英国预防 HDN 的国家指南。

我国因 > 90% 人口为汉族,其 D- 率为 0.3%~0.4%,远低于白人和黑人的 15% 和 5%,所以我国 HDN 以 ABO 血型不合最多见,Rh 血型不合次之。但由于 Rh 血型不合 HDN 病情多较严重,死亡率或致残率相对较高,而目前我国尚无母婴 Rh 血型不合 HDN 的预防措施,更无相关国家指南,故该《指南》或可成为我们学习和借鉴之范本。现将《指南》主要内容介绍如下。

推荐要点(表 1)

表 1 为抗-D Ig 预防 HDN 推荐意见 srt.jpg

解读

1. 编制目的与方法

为应用抗-D Ig 预防妊娠期间或分娩时被 D 抗原致敏及由此导致的 HDN 提供详尽指引。《指南》是 2006 年《预防性抗-D Ig 应用指南》(Guidelines for the Use of Prophylactic Anti-D Immunoglobulin、2008 年曾复审)的更新版本,并尽量与英国国家医疗卫生与临床优化研究院(National Institute for Health and Clinical ExcellenceNICE)的《RhD- 孕妇常规产前抗-D 预防》(Routine Antenatal Anti-D Prophylaxis for Women Who Are Rhesus D Negative)、BCSH 的《胎母输血综合征评估指南》(Guidelines for the Estimation of Fetomaternal Haemorrhage)、《妊娠期血型鉴定和抗体检测指南》(Guidelines for Blood Grouping and Red Cell Antibody Testing in Pregnancy)和《输血实验室输血前相容性试验操作指南》(Guidelines for Pretransfusion Compatibility Procedures in Blood Transfusion Laboratories)及皇家妇产医师学会(Royal College of Obstetricians and GynaecologistsRCOG)的《RhD 预防疗法中抗-D Ig 的应用》(The Use of Anti-D Immunoglobulin for Rhesus D Prophylaxis)保持—致。

《指南》遵循 BCSH 指南制定准则制定。由该领域知名医学专家组成编写小组,以「抗-D、抗-D Ig、妊娠、产前、预防、恒河猴、RhD、RhD 溶血病、胎儿成红细胞增多症」及相关 MeSH 术语作为关键词,在 Cochrane 图书馆、美国国家医学图书馆期刊文献检索系统(PubMed)、美国医学索引(MedLine)、荷兰医学文摘数据库(Embase)等数据库检索了 1999~2013 年公开发表的英文文献。

入选文献以英国国家医疗服务体系(National Health ServicesNHS)通用的 CASP 评价工具严格判读,以 GRADE 系统为标准,参照 NICE 系统回顾方法对推荐意见和证据水平分级。先由编写小组起草初稿, 再经 BCSH 输血工作小组(Transfusion Task Force of the British Committee for Standards in Haematology)成员共同修订,最终由血液病专家、BCSH 和英国血液学会(British Society for Haematology,BSH)委员会以及 RCOG 和皇家助产师学会代表组成的咨询委员会审核定稿《指南》的推荐等级和证据水平采用 GRADE 标准。

2. 需要抗-D Ig 预防的可能致敏事件

强推荐 1:推荐在可能致敏事件发生 72 h 内尽早注射抗-D Ig。如果因故错过该时限,10 d 内注射可能仍具有一定保护作用。(1C)

解读:可能致敏事件(potentially sensitizing event,PSE)是指 D- 孕产妇妊娠期间和分娩时因病理妊娠、侵袭性检查、宫内治疗性干预及分娩(包括经阴道分娩和剖腹产)等因素可能引起胎儿红细胞进入孕产妇血液循环,如果胎儿 RhD 血型为阳性(以下简称 D+),引起孕产妇产生免疫性抗-D 的所有事件(表 2)。未产生免疫性抗-D 的 D- 孕妇发生任何 PSE 都要尽早注射抗-D Ig 清除胎儿红细胞,避免 D 抗原暴露和致敏,注射时间越早,预防效果越好,最好 < 72 h,最迟应矣 10 d。不同孕期、不同 PSE 的预防注射剂量不同,推荐/建议剂量见 3~7。

表 2 为妊娠期的 PSE
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3. 孕龄 < 12 周发生的 PSE 

弱推荐 2:建议对孕龄 < 12 周的异位妊娠、葡萄胎、治疗性终止妊娠以及子宫反复出血、大量出血或伴有腹痛的出血的 D- 孕妇预防注射,注射剂量 ≥ 250 IU。不需做胎母出血检测。(2C)

解读:所有孕妇均应做血型鉴定和抗体筛查,确定 RhD 血型及是否存在免疫性抗-D,如果 RhD 血型鉴定结果不确定应视作 D-,直至确证试验得出结论。如果检出抗-D,应尽量确定抗体性质(免疫性或被动性),如果性质难以确定则视作被动性抗体。发生 PSE 的 D- 孕妇都要预防注射。

孕龄 12 周前发生轻微无痛性阴道流血或完全自然流产,且未接受过子宫内器械操作的孕妇,发生胎母出血(fetomaternal hemorrhage,FMH)及由此导致 D 抗原暴露的风险极微,无需预防注射。完全流产需经超声检查证实。发生先兆流产后,如果胎儿存活继续妊娠也极少发生致敏,如果 12 周前出血完全停止不需预防注射;但如果出血量较大、反复出血或伴有腹痛,尤其是发生在接近 12 周时则需要预防注射。孕龄(胎龄)应经超声检查证实。治疗性终止妊娠(包括药物方法和手术)、异位妊娠和葡萄胎妊娠发生致敏的可能性较高,均需要预防注射。在此期间 PSE 的 FMH 量很小,不必做 FMH 检测。

4. 孕龄 12~20 周发生的 PSE 

弱推荐 3:建议对孕龄 12~20 周发生 PSE 的孕妇在 < 72 h 注射 ≥ 250 IU 抗-D Ig。不需做 FMH 检测。(2C)

解读:所有孕妇均应做血型鉴定和抗体筛查,试验结果判定和处理同 3。如果在此期间发生 PSE,此前未致敏的 D- 孕妇需要预防注射,但 FMH 量通常较小,所以不必做 FMH 检测。有 1 点要注意,前已述及,先兆流产如果在 12 周前出血完全停止则无需预防注射,但若持续到 12 周以后则为 PSE,需要预防注射;如果 12 周前已做过预防注射则间隔 6 周再次注射。

5. 孕龄 20 周~足月发生的 PSE 

弱推荐 4:建议孕龄 20 周后发生 PSE 后在 < 72 h 注射 ≥ 500 IU 抗-D Ig。(2C)

强推荐 5:推荐所有孕龄 > 20 周未致敏的 D- 孕妇发生了 PSE 均做 FMH 检测,必要时追加注射适量抗-D Ig。(1C)

解读:所有孕妇均应做血型鉴定和抗体筛查,试验结果判定和处理同 3。孕龄 20 周后的 PSE 发生 FMH 的风险极高,且量可能比较大,所以此前未致敏的 D- 孕妇,无论是否接受过 28 周常规产前抗-D 预防(routine antenatal anti-D prophylaxis,RAADP)(下文详述),均应预防注射,最低剂量为 500 IU,并做 FMH 检测。如果 FMH 量超过已用标准预防剂量的清除能力,无论是否存在被动性抗-D,都要追加注射,每次注射后还要常规检测 FMH 并根据结果决定是否还需追加注射,见 10 和 11。

孕龄 20 周前的子宫出血如果持续到 20 周后,且出血程度或出血性质没有明显改变,一般视为同一 PSE,若 20 周前做过预防注射则间隔 6 周再注射 ≥ 500 IU;如果转为间歇性出血则每隔 2 周做 1 次 FMH 检测,根据检测结果决定是否追加注射;如果出血程度明显加重或出现腹痛等新症状,则视为新发 PSE,应追加注射并检测 FMH。

6.  RAADP

强推荐 6:推荐所有未致敏的 D- 孕妇均做 RAADP 注射,采用 28 周的单剂量方案或 28 和 34 周的双剂量方案均可。(1B)

解读:NICE 的 RAADP 指引推荐所有未致敏的 D- 孕妇均应实施 RAADP 。英国近 40 年的经验表明,全面推行 RAADP 能够显著降低孕妇 D 致敏率,所有未致敏的 D-孕妇均要实施 RAADP。RAADP 方案有单次大剂量和双剂量 2 种,因尚无 2 种方案预防效果的比较文献,所以提供 2 种方案由孕妇自主选择。单次大剂量方案是在 28~30 周注射 1500 IU,双剂量方案是在 28 周和 34 周分别注射 ≥ 500 IU。有研究认为单剂量方案的成本效益比可能更高,孕妇顺从性更好。

弱推荐 7:建议首次 RAADP 注射前留取孕妇 28 周血液标本做血型鉴定和抗体筛查。(2C)

解读:孕龄 28 周后进入妊娠晚期,此时再次做血型鉴定和抗体筛查,并与既往试验结果相对照,既避免 D- 孕妇因漏检或误检错过 RAADP,又避免 D+ 孕妇接受不必要的预防注射,为孕妇提供了又一道安全保障。如果检出抗-D,应进一步确定抗体性质,若性质不明,预防注射照常进行,并每 2 周做抗体监测。

弱推荐 8:建议无论是否因为 PSE 注射过抗-D Ig,都将 RAADP 作为 1 个独立项目管理。(2C)

解读:英国近 40 年的经验表明,同次妊娠无论 28 周前是否发生过 PSE 及因此注射过抗-D Ig, RAADP 能够显著降低 D 致敏率,所有 D- 孕妇 28 周时均应接受 RAADP。前述的产前预防注射都是针对 PSE 的,而 RAADP 是独立于 PSE 之外的预防措施。

RAADP 项目的管理包括:

(1)对孕妇做相关知识培训和定期再培训,包括提供信息手册,确保需要 RAADP 的孕妇能被准确识别;

(2)履行告知义务,包括 2 种预防方案的选择权,并获得孕妇知情同意;

(3)及时采集孕妇血液标本并做相关检测;

(4)实施抗-D Ig 预防注射;

(5)保持相关记录,分别由 RAADP 项目管理部门、输血实验室和孕妇保存。

RAADP 相关资料提交输血实验室的目的是:如果孕妇需要输血,输血前检测检出抗-D注射记录有助于确定抗-D 的性质。

7.  D+ 婴儿出生或宫内死亡后预防

强推荐 9:推荐婴儿出生后采集脐血做 ABO 和 RhD 血型鉴定,一旦证实婴儿为 D+所有此前未致敏的 D- 产妇均应在产后 < 72 h 注射 ≥ 500 IU 抗-D Ig。产妇做 FMH 检测,并根据试验结果决定是否追加注射。(1B)

强推荐 10:如果发生宫内死亡(intrauterine death,IUD)无法采集婴儿血液标本,无论其后死婴何时娩出,推荐此前未致敏的 D- 产妇预防性注射抗-D Ig,剂量 ≥ 500 IU,在 IUD 诊断 < 72 h 注射。产妇做 FMH 检测,并根据试验结果决定是否追加注射。(1C)

解读:分娩为强烈致敏事件,如果婴儿血型为 D+,无论产前是否因 PSE 做过预防注射和实施过 RAADP,此前未致敏的 D- 产妇均需预防注射并检测 FMH,根据 10 和 11 决定追加注射剂量和继续检测 FMH。一旦发生大量 FMH,尤其是 > 100 mL 时,应采取大剂量静脉注射(静注)。与正常分娩相比,IUD 是更为严重的致敏事件,因无从采集胎儿标本做 RhD 血型鉴定,必须将胎儿视为 D+ 予以预防注射,产妇也必须检测 FMH 及追加注射。

婴儿出生后应尽快采集脐血做血型鉴定,若因故未能留取脐血标本可用婴儿足跟血,如果婴儿 RhD 血型不能确定或未采集到婴儿血液标本则按 D+ 处理。婴儿标本一般不需要常规做直接抗球蛋白试验(direct antiglobulin test,DAT),因为如果产前多次预防注射,DAT 多呈阳性,但若高度怀疑 HDN 则应做 DAT,因为 DAT 强阳性结合血红蛋白降低等有助于 HDN 的诊断。

弱推荐 11:如果此前未致敏的 D- 产妇在剖宫产时实施了术中红细胞回收术,且婴儿血型为 D+ 或不能确定,建议在回收血液回输后注射 ≥ 1500 IU 抗-D Ig,并在回输后 30~45 min 采集孕妇血液标本做 FMH 检测以决定是否需要追加注射。如果实施了术中红细胞回收术,临床医师通知输血实验室以确保抗-D Ig 发放量正确。(2C)

解读:剖宫产时采用术中红细胞回收技术(intra-operative cell salvage,ICS),回输的血液中可能含有胎儿红细胞。 有文献显示,使用不同血细胞回收机、不同回收技术和回收血量不同时,回输血液中的胎儿红细胞量在 1~20 mL 不等。由于回收血液中胎儿红细胞量比较大,如果婴儿血型为 D+ 或因故不能确定,血液回输后应加大预防注射剂量。回收血液回输后还要采集产妇标本做 FMH 检测,最好在血液回输 30~45 min 采集标本,以便回输血液有充分时间在产妇血液循环中分布扩散10 和 11 追加注射和再做 FMH 检测的原则在此同样适用。

8. D- 未婚女性或育龄期妇女 D+ 血液成分输血管理 

《指南》还对 D- 未婚女性或育龄期妇女输注 D+ 血液后的预防注射提出了建议。

(1)D+ 血小板输注

如果 D- 未婚女性或育龄期妇女需要输注血小板,应尽量输注 D- 血小板,如果 D- 血小板短缺且病情危急可以输注 D+ 血小板,但应同时注射抗-D Ig 预防血小板制品中污染的红细胞可能造成的致敏。有研究显示,250 IU 抗-D Ig 足以清除 6 周内输注的 5 个成人治疗量的 D+ 血小板污染的红细胞。男性或丧失生育能力女性的 D- 患者输注 D+ 血小板后不必预防注射。

(2)意外输注 D+ 红细胞 

D- 未婚女性或育龄期妇女意外输注了 D+ 红细胞,如果输注量 < 15 mL,可肌肉注射(肌注)适量抗-D Ig,注射剂量参照 10;如输注量 ≥ 15 mL, 最好静注 ≥ 1500 IU 快速提升血浆抗-D 水平。静注后 48 h 或肌注后 72 h 应采用流式细胞仪(flow cytometry,FCM)对 D+ 红细胞定量检测,并根据检测结果决定是否需要追加注射,直至血液循环中检测不到 D+ 红细胞;如果输注量 > 1 U,则应考虑红细胞交换输血以降低循环中 D+ 红细胞负荷,并注射适量抗-D Ig。交换输血后要及早采用 FCM 测定 D+ 红细胞残余量,并根据检测结果追加注射,直至血液循环中检测不到 D+ 红细胞。

9. 审核要点

英国卫生部要求审核监控抗-D Ig 预防注射的相关活动,以确保上述指南得到遵守,发现不符情况要及时处理。审核条款包括:

(1)所有发生致敏事件和分娩 D+ 婴儿的未致敏 D- 孕产妇实施了抗-D Ig 预防;

(2)所有未致敏的 D- 孕妇实施了 RAADP,并为她们提供了足够信息、自我选择及知情同意,相关记录得到保存;

(3)所有做治疗性终止妊娠的未致敏 D- 孕妇实施了抗-D Ig 预防,无论其终止妊娠方法为何及孕龄长短;

(4)所有 D- 孕妇在孕龄 20 周后和分娩 D+ 婴儿时做了 FMH 检测;

(5)所有 FMH 量超过已用标准剂量抗-D Ig 对抗量的未致敏 D- 孕妇追加了足够剂量抗-D Ig,并在注射后采集了检测胎儿红细胞清除情况的标本; 

(6)所有因 PSE 注射抗-D Ig 者均在 < 72 h 注射;

(7)抗-D Ig 注射可追溯性文件交给了被注射孕产妇。

10.  抗-D Ig 制剂

(1)抗-D Ig 制剂及剂量计算方法目前英国供应的抗-D Ig 制剂有 2 种,1 种是 D-GAM®,有多种剂型,仅供肌注;另 1 种是 Rhophylac®,只有 1500 IU 的 1 种剂型,可供肌注或静注。前者可能含有痕量 IgA,只能肌注,静注有发生严重过敏反应的危险。

《指南》针对不同孕期、不同 SPE 推荐/建议的抗-D Ig 具体剂量均为最低剂量。通常认为,500 IU 抗-D Ig 肌肉注射足以清除 4 mL 胎儿红细胞的 FMH,如果有 FMH 定量检测结果,可按照肌注 125 或静注 100 IU /mL 胎儿红细胞或意外输入的 D+ 红细胞计算,最低剂量为 500 IU。大剂量或多次注射时应尽量减少批次暴露,但不能因此延误注射。

(2)安全性上述 2 种制剂均为多克隆 Ig,原料血浆来自既往致敏或主动免疫而含高效价抗-D Ig 的非英国籍献血者,经过了 HBsAg、抗-HIV 和 HCV RNA 筛查和病毒灭活,传播变异型克雅氏病(variant CreutzfeldtJakob disease,vCJD)的理论风险极低。

现有资料显示,抗-D Ig 注射不良事件发生率极低,< 1/ 8 万剂,多为轻度过敏反应,目前尚无孕妇使用抗-D Ig 对胎儿有害的证据。抗-D Ig 制剂可能含有痕量 IgA,含有抗 IgA 抗体的孕产妇注射后有发生严重超敏反应的风险,如果出现广泛性荨麻疹、胸闷、气喘、低血压等症状,应立即停止注射并给予适当治疗。

(3)档案管理与追踪审核弱推荐 12:建议保持抗-D Ig 发放和注射原始记录,确保其可追溯性。(2C)

解读:良好生产规范(good manufacturing practice,GMP)建议,应保持明晰的档案文件和记录,以确保从献血者到受血者的所有血液制品(包括抗-D Ig)的可追溯性,英国《公共医疗卫生服务手册——正确输血》也特别要求充分保持抗-D Ig 注射记录的可追溯性。

抗-D Ig 管理文件包括:

A 孕产妇个人信息,如姓名、出生曰期和唯一标识码;

B 计划和实际注射日期;

C 产科医师/助产师姓名;

D 注射抗-D Ig 的医院/诊所。注射的抗-D Ig 产品说明书、批号及注射剂量、途径、部位和时间均应记录在案(包括住院病历和门诊病历)。

(4)知情同意必须向所有孕产妇提供有关注射抗-D Ig 的全部信息,包括书面材料和口头告知,以便她们做出选择。使用抗-D Ig 前必须得到孕产妇同意,其接受或拒绝注射的决定应明确记录在其门诊病历和住院记录中。

11. FMH 量的评估 

FMH 是指一定量胎儿血液通过破损的胎盘绒毛进入母体血液循环,引起胎儿失血及母亲被致敏的临床综合征。当孕龄 > 20 周的孕妇发生 PSE 及 D- 孕妇分娩 D+ 婴儿时,需要确定已注射的标准剂量抗-D Ig 是否足以清除母亲血液循环中的胎儿红细胞。

BCSH FMH 评估指南推荐的 FMH 实验室检测方法有酸洗法(即改良 K-B 试验)和 FCM 法,初次筛查和定量检测多用前者,如果 FMH ≥ 4 mL 需要追加注射抗-D Ig,并在肌注 72 或静注 48 h 后再次检测,此时可采用后者,如仍有残留胎儿红细胞则继续追加注射和检测,直至 FMH 阴性,追加注射剂量计算见 10。孕龄 < 20 周发生 PSE 的 FMH 量一般较小,只做预防注射,不必做 FMH 检测,> 20 周的 D- 孕妇发生 PSE 及 D- 孕妇分娩 D+ 婴儿时均需做 FMH 检测。

12. D- 孕产妇标本检出抗 D

弱推荐 13:如果孕产妇血液标本检出抗 D,建议进一步追溯病史,并做相关检查确定抗体性质。如果抗 D 性质不明,建议按照未产生免疫性抗 D 的 D-孕妇的预防指南继续预防注射。(2C)

解读:D- 孕产妇注射抗-D Ig 后抗体筛查可能呈阳性, 检出的抗-D 可能是被动性抗体或免疫性抗体,目前血清学方法无法鉴别,但定量测定结果结合注射时间、剂量和注射途径有助于鉴别。英国 2010 年严重输血危害项目(Severe Hazards of Transfusion,SHOT)报告曾有过将免疫性抗-D 误认定为被动性抗的报告,因此,无论此前曾注射过多少次抗-D Ig孕期 28 周检出的抗均应做定量测定,并定期监测,其结果也应记录在门诊病历和住院记录中。另外,孕产妇检出游离抗不一定不存在 D+ 红细胞,因为抗-D 也可能是免疫性的。

启示与借鉴

英国是 RhD 血型不合 HDN 高发国家之一,在使用抗 Ig 预防之前,D- 妇女分娩 ≥ 2 次 ABO 血型相合、D+ 婴儿后 RhD 同种免疫的发生率约为 16%,因抗-D 引起的 HDN 死亡率为 1.2/1000 出生婴儿;实行常规产后抗 Ig 注射后,同种免疫发生率降至约 2%,而实行晚期妊娠 RAADP 后则降至 0.17%~0.28%,HDN 相关死亡率也从 46/10 万出生婴儿降至 1.6/10 万。

在此期间,英国输血协会(British Blood Transfusion Society,BBTS)、RCOG、NICE 及 BCSH 总结了不同时期经验和研究成果,先后发布/更新过 8 项相关指南/指引。《指南》是在审慎研究 1999~2013 年所有相关文献的基础上,遵循循证医学准则对既往指南/指引的综合更新,充分体现了对预防 D 致敏和 HDN 的重视与国家指南的严谨性。《指南》在给出推荐/建议的同时还充分考虑了不同孕龄孕妇和产妇注射抗-D Ig 程序的复杂性, 编制了抗-D Ig 注射检查表(表 3)供专业人员和孕产妇随时检查。

表 3 为抗-D Ig 注射检查表 f.jpg

根据我国总体人群 RhD 血型分布特点和 RhD 血型遗传规律,D- 孕妇怀有/生产 D+ 胎儿/婴儿的几率极高。我国母婴保健和产前检查相关规定和标准未对 HDN 的检查和预防提出明确要求,自然也没有抗-D Ig 使用的具体推荐意见。 多数妇幼保健机构对孕龄 20 周左右的孕妇及配偶做 ABO 和 RhD 血型检测,对可能发生母婴血型不合的孕妇定期监测相应抗体,但缺乏统一、规范的指导意见。

《指南》对 D- 孕妇,尤其是 ≥ 2 次妊娠、曾有流产、死胎史的 D- 孕妇的检查与干预具有很好的借鉴意义,其中对不同孕期发生 PSE 的干预、对 RAADP 及发生死胎的干预措施尤其值得我们借鉴。

还有 1 点值得关注,在我国食品药品监督管理局网站(www.sfda.gov.cn)上未查到抗-D Ig 的进口许可,抗-D Ig 更未列入国家或地方医保药品目录,目前我国需要做抗-D Ig 预防的孕妇只能在少数外资医疗机构进行,或委托中希网(www.zxiw.com)购买。

我国最新发布的《特殊情况紧急抢救输血推荐方案》推荐,无抗-D 的 D- 患者,特别是育龄期妇女和女童,输注 D+ 供者细胞成分后,有条件者应尽快注射抗-D Ig 以预防抗体产生。鉴于对抗-D Ig 的实际需求,建议国家药监管理部门根据具体情况批准其进口许可。由于 HDN 严重威胁新生婴儿的生命与健康,也建议医保部门将其列入医保药品目录。

注:本文由任少敏、刘献成、王同显制定,发布于《中国输血杂志 》杂志 2014 年 6 月第 27 卷第 6 期。

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编辑: 孙舒宁

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