导读：与国内同行的老师交流，关于儿童连续肾脏替代治疗 (continuous renal replacement therapy，CRRT) 时万古霉素剂量调整的问题很棘手，国内外资料有限，目前关于日剂量增加与超说明书用药的天枰问题，治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）以及药动学/药效学（PK/PD）对于临床疗效评价的孰轻孰重，仍然存在不少争议，笔者整理目前国内外文献资料，对此问题进行一个小结，内容如下，供同行各位老师参议评论，提出宝贵意见。
儿童万古霉素治疗的药物监测 TDM 与 PK/PD
MRSA 感染治疗成败与万古霉素血药谷浓度的高低有关，监测万古霉素血药浓度，使谷浓度达到 10 mg/L 以上，必要时达到 15～20 mg/L，对提高临床疗效仍是必要的。近年研究也证实， MRSA 对于万古霉素 MIC ≤ 1 mg/L 治疗成功率高，MIC 介于 1～2 mg/L 虽处敏感范围，但治疗成功率明显下降，MIC ≥ 2 mg/L 治疗无效。此外，临床研究提示 AUC0 -24/MIC 是预测疗效的主要药效学指标，AUC0 -24/MIC ≥ 400 是万古霉素达到药动学/药效学的目标。
AUC0 -24 = Dose/CL，AUC0 -24/MIC = Dose/CL·MIC
Dose：24 h 给药剂量（mg），CL：血浆清除率（L/h），MIC：最低抑菌浓度（mg/L）
国外医药数据库提供的万古霉素药动学资料：成人半衰期 5～11 h，新生儿 6～10 h，（3m～4y）儿童 4 h，（＞4y）儿童 2～2.3 h，终末期肾功能不全 200～250 h；药物蛋白结合率～50%（国内大多文献 30～55%），静脉给药 80～90% 以原型药物经肾脏排泄。当前说明书儿童日限量为 40 mg/kg/d，据国外 NONMEN 群体药代动力学方法，估算包括清除率、表观分布容积及药动学参数，通过蒙特卡罗法模拟用药结果表明，多数患儿初始日剂量 44（39～52）mg 是不够的，达不到 AUC0-24/MIC ≥ 400 的目标，12 岁以上患儿采用日剂量 60 mg 和 12 岁以下患儿采用日剂量 70 mg 的剂量方案，75% 患儿可以达到 AUC0-24/MIC ≥ 400 目标，而达到血清万古霉素谷浓度 15 mg/L 水平的患儿只有 45% 。因此 AUC0-24/MIC 参数比谷浓度指标更接近临床实际情况，若使 75% 以上患儿达到 AUC0 -24/MIC ≥ 400 目标，万古霉素日剂量可能需要达 60～70 mg，但目前没有足够证据显示 AUC0 -24/MIC ≥ 400 适用于儿童患者。
目前万古霉素治疗 CRRT 患儿仍有不少是经验性的，使用的剂量是否不足、对临床治疗结果到底有多大的影响尚不知，笔者在临床会诊中发现一些患儿的确存在万古霉素治疗不足的情况，但目前中国未对超说明书用药进行立法，单纯根据国外研究和指南来指导中国患儿人群亦可能存在法律问题，因此监测万古霉素谷浓度仍是其用药有效性最准确和最实用的手段，目前已广泛被各种治疗指南所推荐，监测时间点选择在第 4～5 次给药剂量之前，尽可能使其血药浓度达稳态。
儿童万古霉素治疗需考虑的 CRRT 机械因素及病理生理因素
CRRT 时滤过膜、模式与参数对药物清除有一定程度的影响，没有通用的金标准，CRRT 临床策略需个体化、动态评估与调整。一般应用高分子合成膜，如聚砜膜或聚丙烯膜等透析器，对中、大分子药物的清除能力强于纤维素膜。不同的膜具有不同的吸附能力，但膜的吸附能力是会达到饱和的，对药物清除的影响有赖于膜更换的频率。膜的面积、孔径越大，药物的清除能力越强，高通量血滤模式会增加药物清除率（可通过 1～5 万的分子），万古霉素分子量 1485.74，由于透析液或置换液流速相对较慢，药物理论上是可以完全通过半透膜被清除。
CRRT 从血液中清除溶质的原理主要分为对流、弥散及吸附。CRRT 常用的治疗模式有连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）以及连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF），对应的清除溶质的原理分别是对流、弥散以及弥散/对流相结合。目前 CRRT 常用对流方式的 CVVH，它模拟肾小球的滤过功能和肾小管重吸收功能，通过对流原理清除血液的大、中分子物质，水分和电解质，同时补充等量与血浆相近的置换液，血液滤过是一种比血液透析更接近肾小球滤过生理的肾脏替代治疗，原理为液体在半透膜两侧静水压和 (或) 渗透压梯度下通过溶剂拖拽作用跨膜发生超滤。
CRRT 药物清除途径分为 3 个部分，分别为残余肾功能清除（CLR）、肾脏外体内清除（CLNR）、体外清除（血透、血滤等）（CLEC）。总清除率 CLT = CLR+CLNR+CLEC。对于无尿状态行 CRRT 时，计算中可忽略 CLR+CLNR。目前有研究表明，当残余肾功能清除（CLR）占总清除 30% 以上时，CRRT 是需要调整剂量的。Cockcroft-Gault 公式估算 Ccr 仅用于肾功能相对稳定时（Scr 值每日升高 ≤ 0.5 mg/dl，换算：mg/dl×88.4 = umol/l），实际上不适用于危重患者。
小结与思考
目前研究认为，对于合并严重 MRSA 感染儿童（不包括新生儿）接受万古霉素传统每日 40 mg/kg 给药，可能达不到有效的谷浓度（10～20 mg/L），美国感染病协会、日本化学治疗协会和日本 TDM 协会推荐儿童重症感染的（不包括新生儿）万古霉素剂量为 15 mg/kg q6 h 静脉给药，但 CRRT 患儿抗菌药物剂量调整国内外尚无统一标准，TDM 仍是主流，在以下情况应当考虑进行 TDM：新生儿、接受大剂量万古霉素治疗（为达谷浓度 15～20 mg/L）、血液透析、肥胖及特殊情况导致药物分布容积波动时、合用其他耳肾毒性药物的患儿。换个角度，若 CRRT 的患儿非 MRSA 菌血症或者没有血药浓度监测条件，可以考虑利奈唑胺作为替代治疗，因为利奈唑胺 60% 左右通过肝脏代谢，CRRT 时无需调整剂量，尚不知代谢产物蓄积对机体的影响，但只要 CRRT 应用中注意监测造血和神经系统 ADR，应该也是不错的一个治疗选择。
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