皮疹贫血、肾和肺损伤 这种疾病你会漏诊吗?

2017-05-23 17:15 来源:丁香园 作者:文侠
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2017 年 2 月, 经常给他人气功治病、号称具有特异功能的「神功大师」王林因患 ANCA 相关性血管炎、多脏器功能衰竭经医院抢救无效死亡。要了王林大师小命的 ANCA 相关性血管炎,儿童也有多发趋势,遇到这种疾病,你会漏诊吗?

抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关性血管炎(ANCA-associated vasculitides,AAV)是一类多系统受累的免疫性疾病,可同时引起肾脏、肺、皮肤、五官、神经系统、心血管系统、消化系统等多种器官与系统损伤。儿童该病容易导致诊断困难及漏诊误诊,为此学习一下该病。

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现病史:患儿女,10 岁,皮疹伴发热 3 天入院。皮疹以双下肢为著,伴发热,体温最高 39℃,轻咳。诉尿中有异味,无肉眼血尿。门诊以「过敏性紫癜,贫血待诊」收入院。

既往史:「甲亢」病史 4 年,一直规律口服「胸腺肽,维生素 B4,丙基硫氧嘧啶」治疗至今;半月前因「过敏性紫癜」于外院住院 10 天,给予静点「西咪替丁,单磷酸阿糖腺苷,葡萄糖酸钙,甲强龙」等药物,症状消失后出院。出院后继续口服「玉屏风、脾氨肽、双嘧达莫」。

体检:T:37℃  P:100 次/分  R:22 次/分   Bp:78/61 mmHg   W:26 Kg,皮肤及黏膜苍白,巩膜轻度黄染,双下肢可见散在皮疹,高出于皮面,压之不退色。口唇苍白,咽部有充血,无疱疹,双侧扁桃体 I° 大,未见脓栓。心肺未见异常。腹软,肝脾肋下未触及。

入院前辅助检查:2 月前血常规:WBC 8.38×109/L,RBC 4.12×1012/L,Hb 105 g/L,MCV 78.9 fL (参考范围:82-92),PLT 213×109/L;10 天前血常规: WBC 10.31×109/L,RBC 4.53×1012/L,Hb 100 g/L,PLT 509×109/L;3 天前血常规: Hb 95 g/L;尿常规:红细胞 220.9 个/HPF,白细胞 5.4 个/HPF,尿蛋白 +1,尿潜血 +3。

入院后辅助检查:血常规: RBC 2.43×1012/L,Hb 54 g/L,Ret 1.8%;尿常规:尿蛋白 1+,尿潜血 3+;胸部 CT:考虑过敏性肺炎,提示贫血(见下图)。全腹部 CT:脾大;头颅 CT 未见异常;骨髓涂片:三系增生,红系呈小细胞低色素改变;铜蓝蛋白:34.5 mg/dl(女性 16-45);淋巴细胞免疫功能分析:CD3+ T Cells78.4%(64.2-75.8),CD4+ T Cells 56.5%(30.1-44.4),CD8+ T Cells 14.1.% (20.7-29.4),CD4+/CD8+ 4.01 (1.02-1.94),CD19+ B Cells 13.5%(7-22),NK Cells 1.4%(10-19.8%);抗核抗体阴性;直接、间接抗人球蛋白实验均阴性;骨髓免疫分型:未检测到急性白血病、NHL 和高危 MDS 相关免疫表型;融合基因检测未见异常;抗 EB 病毒衣壳抗原 IgM 抗体弱阳性;G6PD 筛查阴性;地中海基因检测阴性;红细胞孵育渗透脆性实验阴性;EB 病毒定量检测阴性;上消化道钡餐:胃炎、十二指肠淤积;促红细胞生成素(EPO):36 IU/ml(4.3-29);24 小时尿蛋白定量:0.13 g/24 h;肝功、生化、心肌酶、免疫功能基本正常;总胆 15.1(0-17.5),12.1(0-13);贫血三项基本正常;补体三项:总补体 60 U/ml(正常值 23-56);血脂分析基本正常;尿红细胞位相:异形 80%,正形 20%。

胸部CT.jpg

患儿血常规变化见下表:
血常规变化表.jpg

诊断:抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎

出院 1 个半月后痰涂片见下图:
1个半月后痰涂片.jpg

1. ANCA 相关性血管炎的分类及诊断标准

2012 年 Chapel-Hill(美国)共识会上将 AAV 归属小血管炎,分为 3 类,分别命名为:显微镜下型多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)及嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)。诊断要点如下:
AAV诊断标准.jpg

2. ANCA 及其检测

ANCA 相关性小血管炎的特异性血清学诊断标志是 ANCA。ANCA 是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。现在已有 7 种已知的 ANCA 靶抗原:嗜天青颗粒中的蛋白酶 3(PR3)、髓过氧化物酶(MPO)、人白细胞弹力蛋白酶 (HLE) 、乳铁蛋白 (LF) 、组蛋白酶 G (CG) 、杀菌/通透性增高蛋白 (BPI) 和天青杀素 (AZU) 。

对怀疑 ANCA 相关性小血管炎的患者,可首先应用间接免疫荧光法(IIF)和/或总抗原酶联免疫吸附法(ELISA)法进行筛选,阳性者则进一步用 ELISA 法检测 PR3 和 MPO 等自身抗体,如间接免疫荧光法检测 ANCA 阳性, 而 PR3 和 MPO 的 ELISA 检测均为阴性,则应用 ELISA 方法检测其它已知 ANCA 的特异性抗原。IIF 法与 MPO 和 PR3-ELISA 联合应用是较为理想的检测方案,IIF 法与总抗原 ELISA 联合应用也具有较好的敏感性和特异性。

3. 丙基硫氧嘧啶致 ANCA 相关性 AAV 的特点 

丙基硫氧嘧啶(PTU)是我国目前常用的抗甲状腺药物,1992 年 Stankus SJ 等首次报道了 PTU 所致 ANCA 相关性 AAV。因为 PTU 引起 AAV 的症状常无特异性,临床表现多样,潜伏期无规律,常常造成误诊。

目前还没有权威的诊断标准。总结其特点如下:

(1) 有服用 PTU 史,停用改用后症状和体征缓解,抗体滴度下降;

(2) PR3-ANCA 检测呈阳性或滴度升高;

(3) 伴发热、乏力及体重下降等全身症状;

(4) 有多脏器损害表现,如肾脏、肺、皮肤、血液、关节等;

(5) 组织活检可见血管炎表现;

(6) 可发生多克隆免疫反应。

总之,患儿有服用 PTU 史,如出现血尿、蛋白尿、贫血、发热、痰中带血或咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等临床表现,PR3-ANCA 阳性,具有高滴度的抗 MPO 抗体,并可识别多种抗原成分,停用 PTU 后抗体滴度很快下降,且未服用过肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等易致血管炎的药物,则可诊断为丙基硫氧嘧啶所致的 ANCA 相关小血管炎 。

4. 该患儿特点

该患儿短期内出现贫血(为小细胞低色素性贫血)、病程中有咳血病史,入院第 3 天胸部 CT 考虑过敏性肺炎,第 7 天复查胸部 CT 双肺炎症明显好转。曾考虑肺含铁血黄素沉着症。但患儿同时存在皮肤损害(曾诊断为过敏性紫癜),肾脏损害,肺脏损害及贫血,患儿有甲亢病史,一直服用 PTU 治疗,符合丙基硫氧嘧啶所致的 ANCA 相关小血管炎 。

更多该病例讨论详情,见「丁香园儿科论坛」

参考文献:

[1]. 夏正坤,周青山,高远赋,樊忠民. 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎诊治策略 [J]. 临床儿科杂志,2016,34(6):401-405

[2]. 向翼,程庆丰,朱深银,赵良等. 临床药师参与 2 例丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的病例分析 [J]. 中国新药杂志,2017,26(5):593-597

[3]. 周波,池莲祥. 丙基硫氧嘧啶致抗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的诊治进展 [J]. 时珍国医国药,2007,18(4):985-986

编辑: 周萌萌

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