在《美国呼吸与危重症医学杂志》创刊 100 周年纪念之际，该杂志回顾了哮喘的研究史。20 世纪 70 年代以前，哮喘发病率低，一直被认为是罕见病。因此，当时人们并没有深入认识和研究该疾病。后来，随着哮喘发病率的逐步上升，有关哮喘的研究也日益增多。该杂志选出了这本杂志中被引用次数最多的 50 篇关于哮喘的研究，发现这些研究主要集中于以下四个方面，这四个方面也仍是目前哮喘研究的中心。
哮喘在生命早期即起病
目前已公认，大部分哮喘患者在生长发育早期即已出现哮喘征兆。哮喘发病率高峰出现在学龄前，而后逐步下降。Tucson 等的出生队列研究也证实了这一点，并同时提出了哮喘预测指数（API），API 后续也被临床广泛应用于评估幼儿发生哮喘的风险。早期变应原致敏和喘息性鼻病毒感染也是后续哮喘加重的主要诱发因素及发生哮喘的重要预测因子。基于以上发现，提示预防易感患儿喘息性下呼吸道疾病的发生可能是预防儿童哮喘发作的重要方法。
哮喘与环境：危险因素及保护因素
空气中可吸入颗粒污染物可显著增加哮喘急性发作及住院风险。空气中颗粒污染物增加时，哮喘患者会出现呼气峰流速值下降，呼吸道症状加重，哮喘控制药物使用增加。全球大量的相似研究报道，推动了环境保护政策的改变，使儿童肺功能发育得到了明显改善。家庭环境中较高的内毒素暴露被认为对儿童变应原致敏的发生具有保护作用。这些结果开启了一个新的研究领域，即能预防后续哮喘发作的幼年时期保护性环境因素的研究。
哮喘发病机制：上皮细胞和嗜酸性粒细胞/T2 反应是罪魁祸首
早期的研究表明，哮喘患者存在气道高反应，这种气道高反应可以被量化，可以调节对吸入性变应原的反应、活动耐量以及哮喘症状。气道对外来刺激物，包括变应原的反应，不仅依赖于皮肤对变应原的敏感性，也依赖于非特异性的气道高反应。哮喘患者气道黏膜存在明显的炎症细胞浸润，特别是嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞，同时出现平滑肌肥大及上皮细胞缺失。一些研究评价了糖皮质激素治疗对气道的改变，尤其是对气道炎症的改变。气道上皮细胞不再是无足轻重的角色，而成为了哮喘病理学研究的主角。
这些早期的重要发现产生了哮喘炎症方面异质性的新概念 ，而炎症异质性又导致了临床特征（表型）以及临床结局的不同。然而，尽管嗜酸性粒细胞是哮喘患者气道的重要细胞，但并不是所有哮喘的主要细胞，而且有些哮喘患者气道几乎没有炎症。随着研究进一步深入，发现中性粒细胞也是和哮喘相关的细胞，该细胞可能参与了氧化应激、糖皮质激素抵抗以及末梢肺部的炎症。认识到哮喘的异质性，临床特征或哮喘表型的概念随之产生，同时进一步探索驱动这些临床表型的相关机制或内型的研究也随之出现。最初，哮喘被分为嗜酸粒细胞性哮喘和非嗜酸粒细胞性哮喘，后来研究者们又将哮喘分为不同的内型亚组，各亚组所涉及的炎症介质不同。因此， 由特异性的细胞因子如 IL-4,5,13 所驱动的哮喘被定义为 Th2/T2 哮喘；而由嗜中性粒细胞或其他介质如 IL-8, -17, -23 和 TGF-β(转化生长因子-β) 所驱动的哮喘则为非 Th2/T2 哮喘。
哮喘精准治疗
随着对哮喘炎症反应及临床异质性的不断探索，哮喘的治疗逐步跨入了体化治疗或称精准医疗的时代。生物制剂如奥马珠单抗在部分哮喘患者中取得了良好疗效。采用聚类分析法分析临床表型及内型，同时分析相应的生物标志物，如痰和外周血的嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮、骨膜蛋白，我们正在向给特定的患者提供特异性的生物靶向治疗的方向发展。
专家点评
该杂志刊载了很多具有里程碑意义的哮喘研究。文章中对这些重要研究的总结，既回顾了哮喘的研究历史，也指明了未来的研究方向，对增进我们对哮喘的认识和指导未来工作都有重要意义。未来随着对哮喘发病机制研究的不断深入，根据不同临床表现及发病机制，哮喘将被分为越来越精细的表型及内型，通过特异性生物标志物指导的治疗，也会使我们的治疗越来越个体化和精准化。在进行这些研究的同时，我们也要注重研究成果的临床转化，如何寻找到敏感、特异、临床易检测的生物标志物；如何使表型和内型相关联，使我们结合临床表现及生物标志物，实现快速、便捷、精准的哮喘分型。在疗效观察研究中，我们也要进一步提高对患者报告的结果的关注。此外，通过进一步的药物研发及给药方式探索来给予患者更方便、优效的治疗，电子装置及物联网设备对提高患者治疗依从性、加强患者管理的作用，也都是未来哮喘研究的热点。
本文编译自：
Martinez FD, Kraft M. AJRCCM: 100-Year Anniversary. Focus on Asthma in Children and Adults. Am J Respir Crit Care Med 2017 May 1;195(9):1085-1088.
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