巨细胞病毒:抗体阳性就是感染?用药指征是?

2018-04-09 22:50 来源:丁香园 作者:刘冲
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巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)在人群中感染率极高,婴幼儿期达 60%~80%,孕妇更高达 95%[1]。巨细胞病毒并不可怕,对免疫功能正常个体并不具有明显致病性,绝大多数表现为无症状性感染。但对免疫低下人群,包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿,小婴儿等致病意义较大。

1. 首先看 1 个病例

患儿男,2 月,主因「呕吐半天」入院。

入院后检查提示肝功能异常,支气管肺炎,病原提示巨细胞病毒感染(附图)。

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患儿病程中曾伴有腹泻,喘息,对症治疗后症状消失,停药出院,1 月后复诊,肝功能正常,IgM 抗体转阴,IgG 抗体滴度下降(附图),提示围生期 CMV 感染可能性大。

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最终诊断:巨细胞病毒肝炎,支气管肺炎,腹泻病,中度脱水。目前一般情况好,嘱患者继续 3 月后复诊。

2. 什么是巨细胞病毒?

巨细胞病毒属疱疹病毒科,内有双股 DNA,又叫人类疱疹病毒 5 型 [3],几乎存在于人体各种器官和组织,可经尿液、唾液、血液、痰液、乳汁、宫颈分泌物和大便等排出 [2]

对外界抵抗力弱,紫外线 5 分钟,56℃ 加热 30 分钟,或 37℃ 加热 1 小时均可灭活,4℃ 存活 1 天 [3]

3. HCMV 感染的的临床分类是?

(1)根据感染来源分类

  • 原发感染:初次感染外源性 HCMV;

  • 再发感染:包括内源性潜伏病毒活化 (reactivation) 或再次感染外源性不同病毒株。

注意:无论有无症状,原发感染尤其是先天感染者可持续经唾液、尿液等体液排病毒数年之久,再发感染者亦可间歇排病毒较长时间。

(2)根据原发感染时间分类

  • 先天感染:出生后 14d 内(含 14d)证实有 CMV 感染,为先天感染;

  • 围生期感染:出生后 14d 内证实无感染,生后第 3~12 周内有感染证据,通常经产道、母乳或输血等途径获得;

  • 生后感染(postnatal infection)或获得性感染:出生 12 周后经密切接触、输血制品或移植器官等水平传播途径获得。

(3)根据临床征象分类

  • 症状性感染:病变累及 2 个或 2 个以上器官系统称全身性感染;病变也可主要集中于某一器官或系统;

  • 无症状性感染:又称亚临床型感染,有 CMV 感染证据但无症状和体征,或有病变脏器体征和 (或) 功能异常。

4. 新生儿/婴儿感染 CMV 的诊断依据是?

  • 对于<6 月龄婴儿,仅根据 CMV IgG 抗体阳性不能确定感染(CMV IgG 阳性母亲 IgG 抗体能通过胎盘进入胎儿,婴儿体内存在母源性 CMV IgG,且可维持 6 个月),常以尿液和/或血液 CMV DNA 的检测结果为标准,其中尿液阳性率最高;

  • 对于<6 月龄婴儿,若出生 ≥ 42d(IgG 抗体的 2 个半衰期),体内的 CMV IgG 抗体仍高于或与母体浓度相似,说明婴儿感染了 CMV(IgG 抗体的半衰期为 21~24d,婴儿体内的母源性抗体随年龄增长而衰减);

  • 母体 IgM 抗体不能通过胎盘,若婴儿 CMV IgM 阳性可确定感染 [5]

5.CMV 感染的临床表现是?

通常认为年龄越小,抵抗力越低,则其临床表现越重。

(1)孕期原发感染

胎儿先天性感染的发生率为 30%~50%,可引起流产、死胎死产、早产、宫内发育迟缓、小于胎龄等 [6]

原发感染孕妇随孕龄增长,胎儿先天性感染发生的可能性增加,但孕中晚期感染后致畸风险明显降低。

(2)母亲为再发感染

仅有 0.5%~3% 的胎儿发生先天性感染,其中 85%~90% 为无症状感染,约 10%~15% 新生儿出现后遗症,多为听力受损。

(3)症状性先天性感染 [1]

黄疸 (直接胆红素升高为主) 和肝脾大最常见。可有血小板减少性瘀斑,中枢神经系统受累如头小畸形、脑室扩大伴周边钙化灶、感音神经性耳聋、神经肌肉异常、惊厥和视网膜脉络膜炎。外周血异形淋巴细胞增加,腹股沟斜疝等。

(4)婴幼儿期原发感染 

  • CMV 肝炎:有轻~中度肝大和质地改变,常伴脾大;黄疸型常有不同程度胆汁淤积;血清肝酶轻~中度升高。轻症有自愈性;

  • CMV 肺炎:多无发热,可有咳嗽、气促、肋问凹陷,偶闻肺部哕音。影像学检查多见弥漫性肺间质病变,可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。可伴有肝损害。

(5)年长儿期原发感染

单核细胞增多症样综合征 (类传染性单核细胞增多症):不规则发热、不适、肌痛等,全身淋巴结肿大较少见,渗出性咽炎极少,多在病程后期 (发热 1~2 周后) 出现典型血象改变 (白细胞总数达 10×109~20×109/L,淋巴细胞>50%,异淋>5%);90% 以上血清肝酶轻度增高,仅约 25% 有肝脾大,黄疸极少见。

注意:因为原发性感染孕母对胎儿影响极大,因此需要鉴别孕母的原发与继发感染,根据 CMV IgG 和 IgM 抗体检查结果,可进行初步诊断。

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6. 用药指征是什么?

有 CMV 感染的证据但并非均需要处理,抗病毒治疗对免疫抑制者有益;免疫正常个体的无症状感染或轻症疾病无需抗病毒治疗,主要应用指征包括:

  • 符合临床诊断或确定诊断的标准并有较严重或易致残的 HCMV 疾病,包括间质性肺炎、黄疸型或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎 (可累及黄斑而致盲),尤其是免疫抑制者如艾滋病患儿;

  • 移植后预防性用药;

  • 有中枢神经损伤 (包括感音神经性耳聋) 的先天感染者,早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。

7. 治疗方案是什么?

(1)更昔洛韦

通过抑制病毒的 DNA 聚合酶发挥作用,需静脉给药:

  • 诱导治疗:5 mg/kg(静滴>1 h),q12 h,共 2~3 周;

  • 维持治疗:5 mg/kg,1 次/d,连续 5~7 d,总疗程约 3~4 周;

  • 若诱导期疾病缓解或病毒血症、病毒尿症清除可提前进入维持治疗;

  • 若诱导治疗 3 周无效,应考虑原发或继发耐药,或现症疾病为其他病因所致;若维持期疾病进展,可考虑再次诱导治疗;

  • 若免疫抑制因素未能消除则应延长维持疗程,采用 5 mg/kg,1 次/d 或 6 mg/kg,每周 5 d 或序贯缬更昔洛韦口服 [1]

注意:用药期间应监测血常规和肝、肾功能,若肝功能明显恶化、血小板和粒细胞下降 ≤ 25 × 109/L 和 0.5×109/L 或至用药前水平的 50% 应停药。粒细胞减少重者可给予粒细胞集落刺激因子,若需再次治疗,仍可使用原剂量或减量,或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性 [4]

(2)缬更昔洛韦

为更昔洛韦的缬氨酸酯,口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型更昔洛韦。

(3) 膦甲酸

通过抑制病毒的 DNA 聚合酶发挥作用, 需静脉用药,儿童一般作为替代用药,特别是单用更昔洛韦仍出现疾病进展时,可单用或与更昔洛韦联用。

本文作者:内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院儿科刘冲

参考文献

[1]    中华医学会儿科学分会感染学组. 儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议 [J]. 中华儿科杂志, 2012, 50(4):290-292.

[2]    中华医学会围产医学分会. 妊娠期巨细胞病毒感染筛查与处理专家共识 [J]. 中华围产医学杂志, 2017, 20(8):553-556.

[3]    江载芳, 申昆玲, 沈颖主编. 诸福棠实用儿科学 [M], 第 8 版. 北京: 人民卫生出版社,2015:910-916.

[4]    Cabana MD 主编, 黄国英主译. 儿科 5 分钟速查 [M], 第 7 版. 上海: 上海科学技术出版社,2017:877-878.

[5]    周乙华, 胡娅莉. 巨细胞病毒抗体阳性母亲的母乳喂养 [J]. 中华围产医学杂志, 2017, 20(8):568-570.

[6]    王卫平主编. 儿科学 [M], 第 8 版. 北京: 人民卫生出版社, 2013:131-133.

[7]    Practice bulletin no. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 2015,125(6):1510-1525.

编辑: 周萌萌

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