导语： 4 月 25 日是全国儿童预防接种日，本周也是世界免疫周。本文总结了我国实施免疫规划政策 40 周年来的成就，同时也指出其与世界平均水平的差距；提出新疫苗供给不足和定价高昂制约了我国持续扩大儿童免疫范围，而充分的国产化竞争才是提供全面保护、促进疫苗可及性的最有效途径。
接种疫苗是国际社会公认的保护儿童免于疫苗可预防的传染病侵袭最有效最经济的手段，每年能避免 200 万至 300 万例死亡。目前全球基本疫苗的接种覆盖率为 86%，全世界估计仍有 1950 万婴儿没有获得基本疫苗 [1]，几乎是全球儿童的五分之一。这造成每年有大约 150 万儿童死于腹泻、肺炎等疫苗可预防疾病。此外，还有成千上万的儿童饱受严重或永久致残疾病的折磨 [2]。近年来，我国免疫规划接种率持续保持在 99% 以上，已经成功消灭了天花和脊髓灰质炎。但我们也看到，我国免疫规划尚与很多国家存在差距。要使用最新的疫苗全面保护我们的孩子，还需全社会多方共同努力。
1. 12 种儿童疾病疫苗实现免费接种
根据《疫苗流通和预防接种管理条例》，疫苗分为两类。一类疫苗为国家免费向公民提供的，也就是全体适龄人群都应该适时得到免费接种的疫苗，如乙肝疫苗、卡介苗、百白破疫苗等。二类疫苗则为自愿、自费接种的其他疫苗，如肺炎球菌疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗等。1978 年，中国响应世界卫生组织（WHO）号召，开始实施扩大免疫规划（EPI），从当初的 4 苗防 6 病，扩大到如今的 17 苗防 15 病。
2016 年 11 月颁布的「国家免疫规划疫苗儿童免疫程序说明」[3] 规定：应按时完成对 0-6 岁适龄儿童免费接种 14 种疫苗（表 1），以尽早预防乙型肝炎、甲型肝炎、结核病、脊髓灰质炎、百日咳、白喉、破伤风、麻疹、流行性脑脊髓膜炎、流行性乙型脑炎、风疹、流行性腮腺炎等 12 种严重威胁儿童健康的疾病。
表 1：国家免疫规划疫苗儿童免疫程序表（2016 年版）
注：① 选择乙脑减毒活疫苗接种时，采用两剂次接种程序。选择乙脑灭活疫苗接种时，采用四剂次接种程序；乙脑灭活疫苗第 1、2 剂间隔 7～10 天;
② 选择甲肝减毒活疫苗接种时，采用一剂次接种程序。选择甲肝灭活疫苗接种时，采用两剂次接种程序。
2. 新疫苗供应少，价格高
世界卫生组织（WHO）于 1974 年设立了扩大免疫规划（EPI），以帮助各国儿童从疫苗接种中受益。目前 WHO 为全世界儿童推荐接种的疫苗覆盖了 10 种疾病，并为不同疾病流行地区儿童推荐了预防另外 12 种疾病的疫苗（表 2）。
表 2：中国与美国、WHO 推荐疫苗对比
注：x 为WHO推荐所有国家儿童接种的疫苗；x'为部分WHO推荐高疾病流行国家纳入免疫规划的疫苗。
相比之下，肺炎球菌结合疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗和 b 型流感嗜血杆菌疫苗尚未纳入我国免疫规划，目前均作为自费接种的二类疫苗。根据 WHO 的推荐，一些国家已经将这四种疫苗纳入了国家免疫规划（表 3），为本国儿童提供更全面的保护。
表 3：未纳入我国免疫规划的 4 种疫苗的全球覆盖情况 1 及国内供应 [4],[5]
* 人乳头瘤病毒疫苗（2 价）覆盖率仅按适龄女性人口计算
** 2018 年 4 月 12 日默沙东轮状病毒疫苗在中国获批，但未全面上市。
可以看到，这四种疫苗都相对较新。尤其在一家进口厂商独占市场的情况下，无论是生产、供应能力，还是价格的可负担性，都令他们无法作为国家免费提供的一类疫苗，为中国儿童提供全面免疫。
国内唯一的肺炎球菌结合疫苗为辉瑞生产的 13 价疫苗，2016 年底获批登陆中国。此前国内的 23 价肺炎球菌多糖疫苗仅能为 2 岁以上的人群提供免疫，2 岁以下儿童的肺炎疫苗一度处于真空状态。目前 13 价肺炎球菌结合疫苗在全国各预防接种门诊的定价约在 700-800 元每剂， 3-4 剂的完整免疫花费可达两、三千元。在收入较高的地区，由于断货现象时有发生，在某些私立诊所，加上接种费和接种前后的诊疗费，完成全部 3-4 剂免疫的花费甚至会达到六、七千元。自费接种对于低收入家庭、甚至是中等收入家庭都是需要慎重考虑的决定。
无独有偶，WHO 推荐为 9-14 岁青少年女性接种人乳头瘤病毒疫苗，目前国内也仅有一种进口 2 价疫苗可接种，需接种 3 剂（我国批准的 4 价疫苗适用于 20 岁以上女性），价格为 580 元每剂。即使按照 WHO 推荐只接种 2 剂，价格也不菲。
3. 新疫苗带来的价格问题
新疫苗为人们提供了更有力的免疫保护，但也带来相应的可负担性问题，在引入初期尤为明显。这不单是中国正在面对的问题。
从全球数据来看，由于新疫苗的不断引入，儿童免疫接种的价格一直在攀升。无国界医生 2015 年发布的报告《正确的注射：扫除获得可负担和更适用疫苗的障碍》中指出，在大部分非洲国家，随着新疫苗的引入，儿童接种疫苗的价格高达 2001 年的 68 倍——根据联合国儿童基金会（UNICEF）及全球疫苗免疫联盟（GAVI）的最低采购价，2001 年，为一名儿童实施 6 种疾病的免疫所需费用为 0.67 美元。2014 年，可免疫的疾病达到 12 种（2 倍），但完成全面的疫苗接种价格已飙升至 45.59 美元。图 1 可以看到，2010 年起，由于肺炎球菌结合疫苗（PCV）和人乳头瘤病毒疫苗（HPV）的引入，疫苗价格两度飙升。根据厂商全球分级定价的原则，在中等收入及发达国家，其疫苗定价更高、涨幅可能更大。
图 1：全面免疫儿童所需的全球最低疫苗价格走势 [7]
我国无法及时将新疫苗纳入国家免疫规划的一类疫苗，其原因显而易见。一是供应量无法保障，二是价格不可负担，这两方面又互相影响。
国家统计局数据显示 2017 年我国出生人口 1723 万人，仅凭一、两家进口厂商的生产供应能力，要覆盖中国每年新增上千万儿童的免疫需求，难度显而易见。辉瑞的 13 价肺炎球菌结合疫苗自 2017 年上市，共计签发 71 万人份，当年销量约 50 万人份，相当于仅有不到 3% 的儿童能够获得保护。这与 42% 的全球覆盖率相去甚远。以当前两、三千元的市场价格，将其纳入国家免疫规划不切实际。而在二类疫苗定价全面放开的今天，薄利多销、以量换价的策略从成本效益分析来看，对厂商来说可能并不是达到最大利润的优选策略。
如果提高其产品的覆盖率并不是厂商的最优策略，那么这个公共卫生的巨大缺口，如何填补？
4. 充分加速国产化竞争，促进新疫苗全面可及
我国的免疫规划覆盖率达到 99%，主要归功于国产疫苗。2017 年批签发的 50 种疫苗中，我国能自行生产 46 种；国产疫苗签发约 6.94 亿人份；进口疫苗仅约 0.18 亿人份。在未纳入国家免疫规划的 4 种疫苗中（表 3），轮状病毒疫苗和 b 型流感嗜血杆菌疫苗在国产厂商的支撑下，覆盖率已与全球平均水平相当。而完全依赖进口的肺炎球菌结合疫苗和人乳头瘤病毒疫苗，则远远落后于全球水平。
过去，国内疫苗创新能力弱，仅能通过技术转让或者在进口产品专利到期之后仿制。进口疫苗厂商为维护其产品的市场垄断地位，在我国设置了高密度的专利丛林，进而维持其高昂的售价。无法绕过这些专利壁垒，研发并销售同类疫苗就有侵权风险。近年来随着国内生物制药创新能力的增强，我国已经可以针对同一疾病研制具有自主知识产权的疫苗。国产化的竞争，有望加速增加供应、拉低价格，最终促进新疫苗的全面可及性。
据统计，目前正在研发肺炎球菌结合疫苗的国内厂商有 6 家。其中云南沃森的 13 价肺炎结合疫苗已率先完成临床试验，并于 2018 年 4 月被国家药监局药品审评中心纳入优先审评品种，加速审批。研发人乳头瘤病毒疫苗的国内厂商有 7 家，其中厦门万泰的 2 价人乳头瘤病毒疫苗已于 2017 年 11 月率先递交了新药注册申请。两家预计年产能均可达千万剂，将极大缓解进口疫苗供应有限的问题。
另一方面，未来国产疫苗的定价仍然可能阻碍疫苗的全面可及，仅有少数厂商参与竞争的市场仍然面临着「联合垄断」的风险。辉瑞和葛兰素史克拥有目前全球唯二的两支肺炎球菌结合疫苗（分别为 PCV-13 和 PCV-10），他们的全球定价策略都依据当地收入水平而相应调整。后者由于可预防血清型较少（10 价）而价格稍低，但整体定价趋势与辉瑞完全相同（图 2）。辉瑞 13 价疫苗目前在作为发展中国家的中国，其定价已与美国政府采购价相差无几。
图 2：两种肺炎球菌结合疫苗全球定价[6]
从全球药物价格变化历史可见，充分的竞争能够迅速拉低价格，提高用药可及性。如治疗艾滋病的抗逆转录病毒一线药物，市场价格从 2000 年的 1 万美元每年降至 2011 年的不到 100 美元，使得能够获得治疗的患者从 10 万人猛增至 2000 万人。这完全得益于来自仿制药的充分竞争。我们有理由相信，随着后续更多国产同类疫苗的上市，充分的市场竞争能够真正满足公共卫生的需求，使得我国有条件将质优、价廉的新疫苗纳入国家免疫规划，为更多中国儿童提供全面的保护。
本文作者：王玮，现为无国界医生病者有其药项目中国顾问
参考资料
[1] WHO 实况报道，http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/zh/
[2] 盖茨基金会呼吁提升疫苗覆盖率：贫穷地区冷藏疫苗变得更困难，http://news.ifeng.com/a/20170215/50694790_0.shtml
[3] 国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2016 年版），http://nip.chinacdc.cn/tzgg/201702/t20170208_137923.htm
[4] 国家药品监督管理局数据库，http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0412/
[5] 2017 年生物制品批签发年报，http://www.nifdc.org.cn/CL0012/10838.html
[6] Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level: a pooled analysis. http://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(16)30099-7/fulltext.
[7] The Right Shot: Bringing Down Barriers to Affordable and Adapted Vaccines. https://www.msfaccess.org/our-work/vaccines/article/2345.
