医学是最人文的科学，又是最科学的人文。医学史上有许许多多的疾病，被人们赋予美丽浪漫的名字，如爱丽丝梦游仙境症候群 、彼得潘综合症、亨廷顿舞蹈病、天花、地中海贫血等等，像是惨淡黑白底片上的一抹温情的人文色彩。
其中最令笔者印象深刻的是快乐木偶综合征，又称 Angelman 综合征，可爱的名字，残酷的疾病。
1. 首先看一个病例
患儿男，4 岁，因「反复发作跌倒 1 年余」就诊。
患儿于 2 岁多时开始反复发作跌倒，表现为活动中突然发作全身肢体发软，瘫倒在地，双眼紧闭，神志状态不详。持续约数秒后发作停止，可继续之前活动。发作频率从每天 1 次至每天 8 次不等。发作过程中及发作间期无肢体抽搐，无无恶心、呕吐，无大小便失禁。予口服丙戊酸钠口服溶液 (4 mL 2/日) 治疗，仍时有发作。
患儿 7 月龄左右家属发现其发育较同龄儿童迟缓，无法爬行。入院时仍行走不稳，只能说「爸爸、妈妈」等简单词汇。足月剖腹产，否认难产、室息史，否认高热惊厥史，否认严重颅脑外伤史，否认家族遗传性疾病史及类似病史。
入院查体：体重 16 kg，头围 48 cm，神志清楚，表情呆滞，时常呈微笑面容，无法交流，偶尔叫「爸爸」、「妈妈」，可独立行走，步态不稳，步基增宽，查体不合作。四肢粗测肌张力増高不明显、四肢肌力粗测 5 级，双侧腱反射 (++)，双侧病理征阳性，脑膜刺激征阴性。
入院后查长程录像脑电图提示：① 双侧全导稍多量 2.5～3 Hz 高～极高幅尖慢阵发；② 双侧中央、顶区少量高幅尖慢波阵发可泛化至额、中颞、后颞及枕区；监测到十余次典型失神发作，临床表现为动作停止或点头，可伴有咀嚼，同步脑电图为双侧全导高～极高幅 2.5～3 Hz 尖慢波。
图 1 双侧全导 2.5~3Hz 高~极高幅尖慢阵发
图 2 双侧中央、顶区高幅尖慢波（C表示中央区、P表示顶区，AAA表示失神发作）
图 3 一次典型失神发作，临床表现为笑声停止，同步脑电图为双侧全导高~极高幅2.5~3Hz尖慢波
MRI 检查提示：双侧脑室后角异常信号影，考虑髓鞘形成不良可能。
基因检测提示 UBE3A 基因突变。
入院诊断:
（1）Angelman 综合征 UBE3A 基因突変;（2）癫痫：不典型失神发作；（3）智力发育迟缓。
2. 什么是 Angelman 综合征？
Angelman 综合征（Angelman syndrome,AS）是一种较为少见的神经发育性疾病，发病率为 1/40000～1/10000。临床表现为严重的智力障碍、发育迟滞、共济失调、癫痫、语言缺失、自闭并伴随不合适大笑等异常行为，因此又被称「快乐木偶症」( Happy puppet syndrome)。
3. 病因有哪些？
临床上根据遗传学机制不同，AS 的病因主要分为以下 4 种情况：
（1）包含 UBE3A 在内的母源染色体 15q11-13 缺失导致，约占 68%；
（2）源于母源 UBE3A 基因突变，约 13%；
（3）母源 UBE3A 基因的抑制和印记缺陷，约 6%；
（4）另外 3% 的 AS 病人则是源于父本 15q11-13 的单亲二体性。
上述 4 种 AS 发病机制均与母源表达的 UBE3A 基因缺失或突变有关。UBE3A 蛋白广泛分布于整个脑组织细胞中，结合 DNA 转录调控区，参与下游基因转录调控并影响神经元发育和可塑性。UBE3A 基因突变造成了弓形纤维处白质发育早期崩解，而弓形纤维是联系颞叶语言理解区和额叶语言运动区的白质，从而影响语言和高级认知功能。
4. Angelman 综合征癫痫发病形式有哪些？
Angelman 综合征中癫痫的发生率很高，癫痫发作出现早，这可能与 15q11-13 区有许多基因与脑的兴奋性有关所致。
AS 可有多种癫痫发作形式，主要有不典型失神发作、肌阵挛发作、强直发作、强直-阵挛发作、肌阵挛失神发作、失张力发作及部分性发作。其中不典型失神发作和肌阵挛发作最常见。
5. Angelman 综合征脑电图特征有哪些？
Angelman 综合征具有较为特征的脑电图（EEG）异常，EEG 监测为本病一项非常敏感的筛查方法。目前比较公认的 AS 特征性异常 EEG 包括 3 种图形：
（1）δ图形：前头部为著的节律性高-极高波幅 2～3 Hz δ活动或三相δ波，常夹杂棘波、尖波，慢波活动可趋于泛化全导且较癫痫样放电显著；
（2）θ图形：持续高波幅广泛性或后头部 4～6 Hzθ活动；
（3）后头部棘慢波图形：后头部节律性棘慢波混合高波幅 3～4 Hz 慢波活动。
6. 治疗及预后如何？
目前 Angelman 综合征针对病因尚无有效的治疗。一定程度的康复训练有助于改善运动、语言等功能。
癫痫发作有多种抗癫痫药物可供选择，如丙戊酸、苯二氮卓类物等，发作难以控制时还可采用生酮饮食。对于发作不易完全控制的病例应采取多大的治疗力度，须权衡 AEDs 治疗的利弊得失而定。
本文案例中的患儿癫痫发作伴智力发育迟缓，查体可见微笑面容、共济失调，结合脑电图及基因检测结果，Angelman 综合征可诊断。入院后调整丙戊酸钠口服液剂量（6 mL 2/日），发作减少出院。
虽然患儿时常发笑、面容愉悦，但这个有着美丽名字却残酷的疾病给家庭带来巨大痛苦；由于疾病罕见，临床医生认识不足，患儿家属往往辗转多次、多地求医，加重了原本沉重的经济负担。
尽早、正确地诊断该病无疑有重大意义，患儿的临床特征始终为首要的诊断线索，较为特征性的 EEG 改变是一项敏感的筛查方法，遗传学检验是最终确诊 Angelman 综合征的金标准。
参考文献
[1] 姚爱玉, 张永清. Angelman 综合征蛋白 Ube3a 通过抑制 BMP 信号通路调控神经突触的生长发育和内吞 [J]. 遗传, 2016, 38(6):598-599.
[2] 杨志仙, 刘晓燕, 秦炯, 等. Angelman 综合征临床及脑电图特征 [J]. 中国实用儿科杂志, 2011, 26(7):519-523.
[3] 王珂, 李玉堂, 刘志翠. Angelman 综合征一例报道并文献复习 [J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2013, 20(4):300-301.
