随着慢性肾脏病（CKD）发病率的增加，以及高龄产妇的增多，妊娠相关肾脏问题愈加凸显迫切性。伴有肾脏疾病的女性在妊娠期间会遇到一系列的问题，除了因妊娠对肾脏的生理性需求增加外，还要考虑疾病进展的风险、药物的潜在致畸风险、并发症（如先兆子痫、早产等）高发风险等。而合并存在的一些基础疾病（如自身免疫性疾病、糖尿病等）使得多学科合作成为必要。虽然全球范围内妊娠相关的急性肾损伤（AKI）发病率呈下降趋势，但是在发展中国家这仍旧是比较严重的公共健康问题。妊娠期间新发现肾脏疾病及高血压也不鲜见。了解正常妊娠状态下的生理变化对于疾病的诊治非常重要。
来自美国密歇根州杰克逊市密西西比大学医学中心肾脏科的 Maria L. Gonzalez Suarez 教授，梅奥诊所医学部肾脏病及高血压科 Vesna Garovic 教授等联合撰文，回顾了妊娠期间正常的生理变化、妊娠相关 AKI 的病因和治疗、妊娠高血压、CKD 患者的处理等，还包括了降压药和免疫抑制剂的使用问题。主要供肾脏病专科医师学习。
妊娠的生理学改变
正常女性妊娠时，血流动力学及免疫学改变是十分明显的。见表 1
表 1 ：妊娠期间生理变化 |
增加 血容量 心输出量 一氧化氮和松弛素水平 对血管收缩剂的相对抗性 肾小球滤过率（GFR）增加 50% 尿蛋白增加 T 辅助细胞 2（Th2）表型 血液循环中的调节性 T 细胞（Tregs） |
降低 全身血管阻力 全身血压 血清肌酐 |
主要的血流动力学改变包括血容量增加，全身血管阻力下降及心输出量增加。全身的血管舒张因子（如一氧化氮和松弛素）水平上升，而对血管收缩因子（如血管紧张素Ⅱ）相对抵抗。这个时候的典型表现是血压下降，通常于 20 孕周左右达到最低点。
GFR 增加 50%，血肌酐因此下降，此时为高滤过状态。正常妊娠女性的血肌酐参考范围是 0.4 ～ 0.6 mg/dl（大约为 35 ～53 umol/L）。
妊娠期间出现的生理性肾积水及集合系统尿潴留归因于孕酮导致的平滑肌松弛以及子宫增大引起的机械性压迫。
正常妊娠女性的尿蛋白排泄也会轻度增加，24 小时尿蛋白定量从 60 ～ 90 mg/d 增加到 180 ～ 250 mg/d，因为妊娠女性的蛋白尿诊断标准调整为 300 mg/d。一般认为这种蛋白尿的增加主要是由于肾小球的高滤过状态引起的，但是也可能和肾小球的通透性增高有关。也有一些研究发现，此时尿液中增加的蛋白是代表肾小管源性的视黄醇结合蛋白而不是代表肾小球源性的白蛋白。随机尿的蛋白/肌酐（UPCR）已经很好的用于诊断先兆子痫，具有快速诊断的优点，且有较好的敏感性和特异性。大约 15% 的妊娠女性出现 UPCR 升高但无高血压及肾脏疾病，称之为孤立性蛋白尿。
除了这些血流动力学改变之外，妊娠期间的天然免疫系统以及获得性免疫系统均有不同程度的变化，会对自身免疫性疾病产生影响。正常妊娠状态下，T 辅助细胞 1（TH1，介导细胞免疫）会向 T 辅助细胞 2（TH2，介导体液免疫）转变，这对于胎儿抗原耐受、滋养层侵袭和胎盘形成至关重要。不仅如此，正常妊娠时可以促进免疫耐受的调节性 T 细胞数量也会增加，这也有助于建立免疫耐受。在一些自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮患者（SLE）中，调节性 T 细胞的数量和功能均发生变化，直接导致了妊娠并发症的发生率增加。
妊娠中的高血压
病例 1
急诊患者，女性，36 岁，G1P0，孕 35 周，既往有高血压及糖尿病病史，接诊时血压 200/110 mmHg，已有癫痫发作。立即静脉给与硫酸镁和劳拉西泮，在癫痫发作终止，血压降至 160/100 mmHg 后立即紧急行剖腹产手术。但即使服用拉贝洛尔及肼苯哒嗪，分娩后但血压仍居高不下。患者的基础肾功能不详，入院时血肌酐 230umol/L，住院期间最高升至 283umol/L，血红蛋白 93 g/L，外周血涂片无溶血表现，血小板 92*10E9/L（一个月前为 160*10E9/L），尿检无蛋白尿和血尿，肾脏超声提示双肾大小正常，无慢性化表现。
问：该患者的诊断最可能是？
A 严重的先兆子痫
B 急性肾上腺皮质坏死
C 高血压急症
D HELLP 综合征（溶血+肝损+低血小板）
答案是：a 该患者表现为严重的高血压及至少一项严重先兆子痫的临床表现：血小板 92*10E9/L，小于 100*10E9/L 。血肌酐虽然升高，但是不清楚基础值是多少。蛋白尿阴性。在她住院后的数日，血小板进一步减少到 80*10E9/L，肝功能正常，无溶血。患者不打算母乳喂养，所以给了利尿剂。除此之外还给予了钙离子阻断剂（CCB）来控制血压。在后来的随访中，血压得到了控制，血肌酐降至 186umol/L。 |
在妊娠女性中，高血压的发生比较常见，约占 6% ～ 8%。妊娠期女性出现高血压需要和慢性高血压、妊娠高血压及先兆子痫相鉴别。怀孕之前已经诊断为高血压或者孕 20 周之前出现 BP ≥ 140/90 mmHg，可以认为是慢性高血压。患有慢性高血压的女性，合并先兆子痫的风险高达 35%。
一些高血压患者，怀孕之前不知道自己的血压情况，在孕早期及中期，又因为血压的生理性降低而表现为正常范围的血压，从而掩盖了持续存在的高血压状态。这可能导致误判，把孕晚期出现的高血压归因于妊娠高血压。只有等到分娩之后才能鉴别，因为真正的妊娠高血压在产后血压应该恢复正常，而慢性高血压不会。妊娠高血压出现于怀孕的后半程，既往无高血压病史，发病率约 6% ～ 7%。
先兆子痫的定义：既往血压正常的女性，在孕 20 周以后，出现 BP ≥ 140/90 mmHg（至少测量 2 次，间隔 4 小时），并伴有蛋白尿（24 小时尿蛋白定量 ≥ 300 mg 或者 UPCR ≥ 0.3 g/g）。没有蛋白尿但有临床严重情况者，也可诊断。参见表 2
表 2 ：先兆子痫诊断标准 |
收缩压 a≥ 140 mmHg，或 舒张压 a≥ 90 mmHg |
+ 蛋白尿（≥ 300 mg/d， 或 UPCR ≥ 0.3 g/g） |
如果没有蛋白尿，有下列新出现的表现 b： 血小板 < 100*10E9/L 血肌酐 >1.1 mg/dl（约 97umol/L），或在无其他肾脏疾病情况下血肌酐倍增 肝脏转氨酶超过正常上限 2 倍 肺水肿 中枢或视觉症状（新出现且持续存在的头痛、视觉模糊、闪光感） |
a： 至少测量 2 次，间隔 4 小时以上，孕 20 周以后，既往血压正常者。 b： 严重先兆子痫的表现 |
最近 20 多年来，先兆子痫的发病机制和临床表现均呈现较高的异质性。最主要的突破在于认识到先兆子痫和血管生成障碍有关，促血管生成因子【血管内皮生长因子、胎盘生长因子（PIGF）】和抗血管生成因子【可溶性 fms 样酪氨酸激酶 1（sFlt-1）、可溶性内皮素】之间的平衡被打破，抗血管生成占上风。血管生成异常似乎对于严重的及早期（<34 孕周）先兆子痫有提示作用，但对晚期（≥ 34 孕周）先兆子痫没有提示作用。因此，用于筛选先兆子痫的检查（如 sFlt/PIGF) 目前在临床并不推荐。唯一可行的筛选方法是在孕期连续监测血压。同样的，预防先兆子痫的几种方法也被验证过，唯一证明有用的是低剂量阿司匹林。有中度或高危先兆子痫风险的孕妇（既往有先兆子痫病史、34 周之内的早产史、有 2 次及以上孕期出现先兆子痫史）应在孕早期的下半程接受阿司匹林口服。
及时分娩仍然是治疗先兆子痫最主要的手段，特别是对于严重病例以及有危及生命并发症的人群。对轻型先兆子痫，可以采取保守治疗，尽量将孕期延长至足月分娩（37 周）以减少和早产有关的并发症。
高血压的治疗
妊娠期间出现的高血压，其治疗方案也因时制宜。未控制的高血压增加了母体出血性卒中的风险，但严格的血压控制又会导致胎盘低灌注及胎儿受累。
在一项旨在评估降压药和胎儿生长的 meta 分析表明，平均动脉血压和胎儿体重密切相关，平均动脉血压每下降 10 mmHg，胎儿出生体重下降 176 g。
CHIP 试验（一项多中心的国际随机对照研究）纳入了 987 例伴有高血压的孕妇（既往存在高血压者或妊娠高血压），随机分为 2 组，试验组严格控制血压，使舒张压不超过 85 mmHg，另外对照组血压控制放松至舒张压不超过 100 mmHg。结果表明，2 组在流产、需要高水平新生儿护理以及孕产妇并发症发生率方面无明显差异，但是对照组严重高血压的发生率更高（40.6% vs 27.5%）。
不同机构制定的指南在处理妊娠高血压方面有少许不一样。美国妇产科学会推荐在妊娠高血压或先兆子痫患者中血压持续 ≥ 160/110 mmHg 时启动药物治疗，推荐在 37 周时分娩，或者在没有严重先兆子痫征兆时可以更晚阶段分娩。对于既往存在高血压的妊娠女性，即使没有靶器官损伤证据，也应在收缩压 ≥ 160 mmHg 和/ 或 舒张压 ≥ 105 mmHg 时启动降压药物治疗。英国 NICE 指南则建议妊娠女性在收缩压 ≥ 150 mmHg 和/或 舒张压 ≥ 100 mmHg 时启动治疗。
即使这些指南在治疗上存在少许的不一致，但是本文作者认为在既往存在慢性高血压和/或肾脏疾病的人群中，把舒张压控制在 85 mmHg 以下是安全的（基于上述 CHIP 试验结果）。
