抗菌药物对肺组织的渗透性知多少?

2019-05-13 16:00 来源:丁香园 作者:潇琪灵
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临床上通常以血药浓度与病原菌最低抑菌浓度 (MIC) 的关系来预测抗菌药物的临床疗效,而感染部位的组织药物浓度更能准确反映抗菌药物的治疗效果。

肺部感染是临床上最常见的感染类型之一。一般情况下,肺部组织的血液供应十分丰富,理论上多数抗菌药物可在肺部广泛分布并达到一定浓度。但由于肺部存在肺泡-毛细血管屏障,又称血气屏障 (BAB),一些大分子、蛋白结合率高或脂溶性较低的药物则难以透过紧密结合的细胞屏障,因此其在肺泡、肺组织及痰液等位置的浓度较低。

肺泡上皮衬液与肺泡巨噬细胞

下呼吸道感染主要涉及到的胞外及胞内病原菌发生部位分别为肺泡上皮衬液 (ELF) 和肺泡巨噬细胞 (AMs)。在肺部感染的治疗过程中,ELF、AMs 和中性粒细胞中的药物浓度决定了其治疗效果。

因此,了解各种病原菌的发生部位、不同药物的渗透性以及药物在肺部不同区域的浓度,可以帮助我们设计抗感染治疗方案,提高下呼吸道感染的治疗的成功率。

病原菌的发生部位

根据致病菌与细胞宿主的关系,广义上的细菌(含非典型病原体等)可分为胞内菌和胞外菌。

胞外菌是指寄居在宿主细胞外的组织间隙和血液、淋巴液、组织液等体液中的细菌。大多数致病菌属胞外菌,主要有金黄色葡萄球菌、A 群溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大肠埃希菌、霍乱弧菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、产气荚膜梭菌等。

胞内菌分为兼性胞内菌和专性胞内菌两类。兼性胞内菌进入机体后主要在胞内寄居、繁殖;在体外时可在无活性细胞的适宜环境中生存和繁殖。此类细菌包括结核分枝杆菌、麻风杆菌、志贺菌、沙门菌、支原体、布鲁氏菌、嗜肺军团菌、李斯特菌等,多引起慢性感染。

专性胞内菌包括立克次体、柯克斯体、衣原体等,其不论在宿主体内或体外,都只能在活细胞内生长繁殖。胞内菌感染的特点除胞内寄生外,多数尚有低细胞毒性、潜伏期较长、病程缓慢和主要通过病理性免疫损伤而致病等。胞内菌感染的持续性抗原刺激,常可形成肉芽肿病变特征。

临床上常见的致病菌大多属于胞外菌,肺泡间隙如上皮细胞衬液是最接近细胞外病原体增殖聚集处的可测量部位,因此,优化该部位抗菌药物药物浓度可能决定了治疗成败。全身给药以后,抗菌药物首先穿过肺泡毛细血管屏障,到达上皮细胞衬液内发挥药效。而结核杆菌、嗜肺军团菌及支原体等非典型病原体则需要考虑抗菌药物在肺泡巨噬细胞中的浓度。

抗菌药物在肺泡上皮衬液中的浓度

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由上图可知,β-内酰胺类、糖肽类药物在血浆中浓度均高于 ELF,肺组织渗透性小于 1,而喹诺酮、大环内酯类药物在血浆中浓度均低于 ELF,渗透性大于 1,这些差异可能与药物分子量大小、蛋白结合率、亲脂性以及转运体等多因素有关,而药物在 ELF 与血浆的浓度比例可以指导给药方案的制定。

大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中浓度高,可同时参考致病原敏感性用于肺部感染,β-内酰胺类药物也是治疗呼吸道感染的常用药物,但在选用时应考虑到需要给予足够剂量,以达到合适的肺组织浓度,另外,依据β-内酰胺类药物的 PK/PD 特点,还可以通过增加给药频次及延长给药时间等优化给药方案,增加抗菌药物在上皮细胞衬液内的浓度。

抗菌药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度

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由上图可知,喹诺酮类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度,而 β-内酰胺类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度低于血药浓度的 50%。

抗菌药物在肺泡巨噬细胞中的浓度

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由上图可知,大环内酯类和喹诺酮类药物在肺泡巨噬细胞中的浓度高,而β-内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内。

影响抗菌药物肺渗透性的其他因素

吸入给药方式可提高抗菌药物的肺组织浓度

随着院内感染中多重耐药菌甚至是泛耐药菌的日益增多,肺部感染的治疗变得极为棘手,敏感性较好的多黏菌素和氨基糖苷类等药物往往由于治疗窗窄,肺穿透能力差,难以达到有效的肺组织浓度,疗效较差。近年来采用的吸入给药方式不仅可提高抗菌药物的肺组织浓度,还可降低抗菌药物的系统暴露水平,从而在增加疗效的同时减少全身不良反应的发生。

目前国外已上市的雾化吸入治疗用的抗感染药物仅有几种。由于抗感染药物的雾化吸入剂型尚未在我国上市,临床应用抗感染药物注射剂型用作雾化吸入较为普遍,而其疗效及安全性缺乏充分的循证医学证据,非雾化吸入剂型抗感染药物雾化可引起多种不良反应,如呼吸机麻痹、变态反应、肌无力、神经肌肉接头阻断反应等。此外,注射剂型中抗氧化剂和防腐剂等辅料还可导致患者出现严重的气道痉挛。

因此,不推荐非雾化吸入剂型的抗感染药物作雾化使用。但对部分静脉给予抗菌药物无效、需要严格控制液体摄入及多重耐药菌 (MDR) 感染的危重症患者,可考虑联合雾化吸入抗菌药物的治疗。

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编辑: 周密

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