纵观人类遗传学的前进历程，新方法和新技术的涌现及应用可谓层出不穷。尤其是二代测序技术成本的迅速下降，令很多只是在实验室中使用的方法和技术拥有了更广阔的施展身手的舞台。全外显子组测序技术（Whole Exome Sequencing, 简称 WES）便是其中的代表之一。
WES 技术具有检测常见和罕见变异的高灵敏度, 能发现外显子区绝大部分疾病相关变异以及仅需要对约 1% 的基因组进行测序等技术特性，兼具全面性、有效性和极高性价比等多项优势于一体，目前在遗传疾病研究、基础科研、临床诊断和健康筛查等方向上得到了日益广泛的应用。
WES 技术更有利于发现致病基因
外显子是指蛋白质的编码区，含有合成蛋白质所需的重要信息。外显子的序列长度尽管只占人类基因组的 1% 左右，但人类疾病约 85% 的基因突变位于该区域，因此，在探索新基因或致病基因时，这些编码区的信息具有重要价值，而 WES 技术能够很好地帮助研究者挖掘和提炼这些信息。
就职于北京大学第一医院实验中心的马祎楠教授长期从事遗传病的诊断和研究工作。她表示，目前我们已知可应用于基因检测的疾病数量已经超过 1500 种。通过基因检测预知我们身体中的疾病风险，就可以对这些风险进行有针对性的早期诊断和干预，让我们的生活更有质量。
在与丁香园交流时，她介绍说，WES 是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域 DNA 捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法，可同时对 2 万多条基因的外显子区和相邻内含子区进行检测，相较一代测序每次只能检测一个片段序列，大约 700～800 个碱基的通量，前者检测更为全面，花费也更低，也更有利于发现和探索致病基因和新基因。
当下，WES 已广泛应用于多种疾病致病基因的检测，并取得了许多重要成果。在鉴定孟德尔疾病或罕见综合征的致病基因方面，大量研究证实该技术大有用武之地。同时，WES 也可以用于复杂疾病的分子诊断，为临床上难以诊断的疾病提供了全新的诊断方法。相对而言，产前诊断与产前筛查是基因检测应用较为集中的领域，WES 在诸多优势的加持下，也在逐步进入至这一领域。
马教授介绍说，产前筛查是指在孩子出生之前，通过一定的方法来筛查孩子是否患有严重的先天性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病的方法，NT 检查，唐筛，NIPT，彩超检查，都属于产前筛查的内容。如果发现胎儿可能异常，需要取胎儿组织进一步明确诊断。产前诊断又称宫内诊断或出生前诊断，指在胎儿出生之前应用各种检测手段，影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，对先天性和遗传性疾病作出诊断，为胎儿宫内治疗及选择性流产创造条件。
对于宫内临床表型非常明确的胎儿，例如骨发育畸形、肾脏发育畸形等可以应用 WES 协助诊断。不过，需要加以重视的是，对于 WES 诊断疾病的价值是基于基因和表型的分析，而胎儿的表型与出生后会有很大差别，因此广泛的产前 WES 诊断和筛查都是不可取的，而且涉及很多未知基因和变异，会造成受检者和医生很大的困扰。
推动 WES 技术更好造福国人健康
数年前，好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉因携带 BRCA1 突变，导致其具有较高的乳腺癌和卵巢癌患病风险，故而她决定经由手术摘除乳腺、卵巢和输卵管，以降低风险。在圆基因（CircleDNA）CEO 严峻先生看来，安吉丽娜·朱莉的治疗选择相对激进，但这一案例中经由基因筛查来提早发现疾病风险的做法，值得每一位关注自身健康的人参考。
圆基因由中国创新型的生物科技公司贝瑞基因与在东南亚和欧洲市场极具影响力的基因检测公司 Prenetics Limited 联合投资设立而成。严峻告诉丁香园，2018 年中国消费级基因检测服务的人口渗透率就从 0.03% 上升到 0.08%，在接下来的五年内，中国市场渗透率预计会达到 3.70%。这意味着 2022 年，中国将会有超过 5000 万人拥有自己的基因数据。
为了能向关心自身基因数据和机体健康的国人提供优质的基因检测服务，圆基因领风气之先，率先将 WES 技术引入到消费级基因检测领域。严峻表示，消费级基因检测服务诞生于美国，这类服务进入到中国后，很多提供方将其视为一款偏娱乐化的产品。
事实上，这远远没有发挥出基因数据的内在价值。而圆基因力图在科学严谨的基础上，充分发挥 WES 技术的优势，从中发展出有意义的数字化健康管理服务和产品，并为消费者提供业界优质的解决方案。
据了解，目前市场上绝大部分消费级基因检测产品均选择使用基因芯片。严峻认为，这一技术路线的优点在于成本较低，一张芯片在百元左右，并且操作简单，对检测人员的要求较低。
不过，其缺陷也很明显，比如芯片是封闭平台，只能一次性检测已知、固定的基因位点，无法获取位置基因序列，也无法实现检验结果的动态更新。另外，基因芯片的灵敏度相对低，假阳性率高，准确性有待提升。对于一些罕见突变，检测结果的准确性尚难满足需求。
WES 技术因为基于二代测序，故而除了能检测已知基因位点，还可以发现新的基因突变，可供解读的内容非常多。圆基因可为受检者提供 500 项报告内容，远远多于基于芯片技术的基因检测报告内容。
对于测序结果而言，其准确性主要由测序深度和测序数据量所决定。WES 技术能够达到 90 倍测序深度，产生的数据量超过 6 G，是芯片检测的 100 倍。研究表明，WES 基因检测数据准确率大于 99.9%。
另外，经由 WES 检测出的所有基因序列数据将被终身保留，500 项的报告内容并不是终点。科学研究带来的新发现，将会赋予这些序列数据新的意义和解读，检测结果由此也会不断更新。
将 WES 技术应用于消费级基因检测，会使得消费级基因检测产品质量大大提升。但不能否认的是，WES 技术成本偏高，操作复杂，数据解读需要专业人员。对此，严峻表示，此前 WES 常被应用于临床医学，比如针对中晚期癌症患者进行肿瘤用药基因的检测等。但是随着技术不断进步，WES 的成本正在逐渐下降，加之社会经济的发展和人们健康意识的提高，有越来越多的消费者在进行基因检测时选择 WES 技术。
在临床领域，WES 技术有助于全面地了解疾病的病因和发展史，指导特异性治疗。当其切入到消费级基因检测中时，可提供疾病风险、药物敏感、营养摄入等多方面的信息。可以说，WES 既可作为遗传性疾病研究的创新利器，同时也一个全面认识自己的崭新工具。
