新生儿出生不久出现顽固性惊厥、反应差，你的诊断是？

病例分享：

患儿，男，5 天，因「反应差 2 天，反复抽搐伴发绀半天」入院。

现病史：患儿系其母孕 2 产 2，出生胎龄 39+6 周，于 2019-03-20-09：15 在外院产科经阴道分娩出生，出生体重 3.15 kg，Apgar 评分不详，否认窒息抢救史，羊水、脐带、胎盘、胎膜情况不详。出生后予配方奶喂养，约 30-40 ml q3 h，无溢奶，无呛咳。患儿生后第 2 天即出现皮肤黄染，呈进行性加重，昨日出现喂养困难，反应差，遂至当地医院住院治疗，住院期间完善相关检查：血常规：WBC 3.3×10^9/L，RBC 4.82×10^12/L，HGB 159 g/L；生化：T-Bil 249.4μmol/L，I-Bil 243.5μmol/L，K 5.84 mmol/L，Na 145.4 mmol/L，Ca 1.87 mmol/L，CO2 10.7 mmol/L。当地医院予光疗退黄、美罗培南联合青霉素抗感染、纠酸补碱等治疗。

今日下午患儿开始出现抽搐，表现为四肢抽动、口唇发绀，抽搐持续约 10 秒后自行缓解，但反复发作，立即予镇静、气管插管正压通气后转至我院就诊，予收入我科进一步治疗。患儿自出生以来，无咳嗽，无气促，无发热，无呕吐，大小便正常。

个人史：患儿出生后已接种乙肝疫苗及卡介苗。

家族史：患儿其母 24 岁，血型为 A 型，Rh 不详，孕期定期产检，家属自诉无特殊，否认「高血压、糖尿病、心脏病」等病史，否认「肝炎、结核、艾滋、梅毒」等传染病史。

查体：T 36.8℃，R 40 次/分，P 137 次/分，BP 68/43 mmHg，SPO₂ 97%（气囊加压给氧下），Wt 2.85 kg。反应差，全身皮肤轻度黄染，未见皮疹及皮下出血点。前囟平软，双侧瞳孔等圆等大，直径约 3.0 mm，对光反射灵敏，巩膜无黄染。口唇无发绀，胸廓平坦，气囊加压给氧节律呼吸，未闻及干湿性啰音。心率 137 次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，肝脾肋下未触及，肠鸣音可，约 4 次/分。脐部干洁，无渗血。肛门及外生殖器未见异常。四肢肌张力增高，原始反射未引出。四肢肢端暖，毛细血管充盈时间约 2 秒。

入院诊断：1. 抽搐查因；2. 新生儿败血症；3. 新生儿高胆红素血症。

处理：入院后立即予保暖、心电监护、常频呼吸机辅助呼吸、镇静、美罗培南抗感染、禁食、静脉营养及对症支持治疗。

入院临床思考：患儿生后不久即出现抽搐，由于引起新生儿惊厥的病因很多，临床上需要与以下疾病做出鉴别诊断，如新生儿缺氧缺血性脑病、颅内感染、颅内出血、低血糖脑病、电解质紊乱、胆红素脑病等，遂入院后立即予完善相关检查，包括血型、三大常规、CRP、心肝肾功能、凝血功能、血培养、头颅彩超、脑脊液常规及生化、血气分析等。

相关辅助检查：

血型：A 型，Rh（D）阳性。

血气分析：pH 7.255，PO₂ 79 mmHg，PCO₂ 32.4 mmHg，SaO₂% 94%，Na 145 mmol/L，K 4.7 mmol/L，Ca 0.58 mmol/L，Cl 111 mmol/L，HCO₃^- 14.1 mmol/L，BE -13.1 mmol/L。

凝血功能、血培养、头颅彩超未见异常。

鉴别诊断：

1. 新生儿缺氧缺血性脑病

支持点：患儿反应差，出生后不久出现抽搐。

不支持点：患儿出生时无窒息抢救史。

结论：暂不考虑。

2. 新生儿化脓性脑膜炎

支持点：患儿反应差，喂养困难，出生后不久出现抽搐。

不支持点：入院后脑脊液检查未见异常。

结论：排除。

3. 颅内出血

支持点：患儿生后不久出现抽搐。

不支持点：入院后头颅彩超检查未见异常。

结论：排除。

4. 低血糖脑病

支持点：患儿喂养困难，出现抽搐。

不支持点：入院后测血糖正常。

结论：排除。

5. 胆红素脑病

支持点：患儿出现反应差、抽搐，全身皮肤黄染。

不支持点：患儿外院及我院查血清胆红素未见明显升高。

结论：暂不考虑，待病情稳定后完善头颅 MRI 检查。

结合上述的相关辅助检查和鉴别诊断，由于患儿入院时查肾功能提示血钙降低，考虑抽搐可能为低钙血症所致，但是予患儿静脉输注葡萄糖酸钙补钙后，患儿仍有反复出现抽搐，这提示患儿抽搐或许不是由于低钙血症所致，结合患儿病程中出现反应差、顽固性惊厥、喂养困难，入院时查血气分析提示明显的代谢性酸中毒，考虑该患儿可能是临床上较少遇见的一类疾病——先天性遗传代谢病。为明确诊断，进一步完善血氨、血浆乳酸检查，并外送血串联质谱和尿气相色谱/质谱检查，检查结果如下：

图 1 血串联质谱检查

图 2 尿气相色谱/质谱检查

结合患儿临床表现出现反应差、顽固性惊厥、喂养困难、严重代谢性酸中毒，实验室检查提示高氨血症、高乳酸血症，血串联质谱检查提示丙酰肉碱增高，尿气相色谱/质谱检查提示甲基丙二酸、甲基枸橼酸增高，最后诊断：甲基丙二酸血症。

到此，最后诊断总算水落石出，所以在临床上遇见新生儿出生后不久即出现抽搐，除了考虑常见的病因以外，千万不要遗漏先天性遗传代谢病这一大类疾病，最好入院时能够同时完善血氨、血浆乳酸、血气分析的检查，有助于给我们临床医生提供诊断的线索。在此，笔者总结了有关甲基丙二酸血症的知识，与各位新生儿科医生一起讨论和学习。

有机酸血（尿）症是临床上最常见的一类遗传代谢病，目前已经发现 50 余种，其中甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）最常见。

一、 病因

由于甲基丙二酰 CoA 变位酶（MCM）或其辅酶维生素 B12（Vit B12）代谢缺陷，使 L-甲基丙二酸 CoA 在线粒体不能转变为琥珀酸而蓄积，继而水解为甲基丙二酸，导致有机酸在体内蓄积。若维生素 B12 代谢缺陷，导致同型半胱氨酸代谢障碍，可出现甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。

甲基丙二酸的代谢途径

二、临床表现

新生儿早期（出生后 2～3 天）起病，临床表现无特异性，多表现为反应差、喂养困难、呕吐、呼吸急促、昏迷、惊厥、肌张力低下。急性期可见昏迷、严重代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、肝肾损害，甚至脑水肿、脑出血。

三、实验室检查

1、血氨增高，严重代谢性酸中毒，酮中毒。

2、甲基丙二酸可弥散至细胞外，在血液和尿液中可以检出。

①血串联质谱分析：血中出现大量甲基丙二酸、丙酰肉碱、甘氨酸、丙氨酸。

②尿气相色谱/质谱分析：尿中出现大量甲基丙二酸、甲基枸橼酸、3-OH-丁酸盐。

3、同时测定血清、尿液总同型半胱氨酸浓度以除外合并同型半胱氨酸血症。

四、诊断

遵循临床诊断     生化诊断     酶学诊断     基因诊断的原则。

根据出生后不久出现拒食、呕吐、反应低下、惊厥、昏迷，化验检查提示代谢性酸中毒、AG 增高、血氨高、血及尿酮体增加，串联质谱分析或尿气相色谱/质谱分析在血或尿中检测出大量甲基丙二酸可做出初步诊断，进一步检查可完善酶学分子生物学检查和基因检测。

五、鉴别诊断

注意与化脓性脑膜炎、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿败血症、其他先天性遗传代谢病等相鉴别。

六、治疗

甲基丙二酸血症的治疗原则为减少蓄积、补充需要、促进排泄。

1. 对症治疗

①由于甲基丙二酸血症常伴严重代谢性酸中毒，表现为呕吐、抽搐、昏迷，所以对于新接诊的病人，在诊断尚未明确之前应立即做紧急处理，包括辅助呼吸、静脉输注 NaHCO3 纠正酸中毒、补液纠正脱水、输入葡萄糖提供提供热量等。

②由于感染常为甲基丙二酸血症急性发作的诱因，故应积极控制感染。

③由于有机酸及其衍生物损害中枢神经系统，必要时可进行腹腔透析、血液透析和利尿的方法去除毒性代谢物。

2. 饮食治疗

限制蛋白质的摄入，每天不超过 1.0～1.5 g/kg，摄入足量的碳水化合物满足机体的能量需要。选用不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的特殊配方奶粉进行喂养。

3. 大剂量维生素

维生素 B12 可用于治疗维生素 B12 有效型甲基丙二酸血症，剂量 1～2 mg/d，肌注。对疑似本病的患儿应首先进行大剂量维生素 B12 试验性治疗，连续 3～6 天，尿甲基丙二酸及血丙酰肉碱水平下降的幅度超过 30% 视为治疗有效。

4. 左旋肉碱

左旋肉碱能促进甲基丙二酸和丙酰肉碱排泄，增加机体对天然蛋白质的耐受性，剂量 50～100 mg/（kg.d），静脉滴注或口服。

七、预防

羊水甲基丙二酸浓度或酶活性测定，DNA 分析可做产前诊断。

参考文献：

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3. 孙英梅, 李文杰. 甲基丙二酸血症临床诊治研究进展  [J]. 中国儿童保健杂志, 2017, 25(2):147-150.

4. 余紫楠, 张玉, 黄新文. 欧洲甲基丙二酸血症与丙酸血症诊治指南  [J]. 中华急诊医学杂志, 2019, 28(5):560-562.