关于儿童巨细胞病毒感染,你想要的都在这了

2019-11-22 16:05 来源:丁香园 作者:柠檬甜
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人巨细胞病毒(HCMV),正式命名为人疱疹病毒 5 型(HHV-5),其感染在我国极其广泛,一般人群 HCMV 抗体阳性率为 86%~96%,孕妇 95% 左右,婴幼儿期为 60%~80%,原发感染多发生于婴幼儿时期。

虽然 HCMV 是弱致病因子,对免疫功能正常个体并不具有明显致病性,绝大多数表现为无症状性感染;但是,HCMV 是引起病理性和生理性免疫低下人群,包括发育性免疫缺陷的胎儿和新生儿发生疾病的常见病原,亦是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者严重疾病和增加病死率的重要病因之一。

1、什么情况下考虑可行巨细胞病毒相关检查?

当患儿出现发热、咳嗽、黄疸、肝脾大、淋巴结肿大等表现,尤其是出现在 6 个月以内的患儿时;

相关检验发现肝功转氨酶、胆红素升高、血常规示淋巴细胞升高、血细胞形态示异型淋巴细胞升高、胸片示肺间质改变等;

有输血、器官移植、艾滋病、免疫缺陷病、先天性畸形等病史;

母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿、大剂量或长期应用免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者。

有以上情况时,可行巨细胞病毒相关检查,如巨细胞病毒抗体、巨细胞核酸定量、pp65 等。

2、巨细胞病毒感染诊断标准:

具备活动性感染的病毒学证据:

  1. HCMV DNA 定量:高 HCMV DNA 定量提示活动性感染;

  2. 特异性抗体:IgG 抗体从阴性转阳性表明原发感染,双份血清抗 HCMV IgG 滴度 ≥ 4 倍增高或 HCMV IgM 阳性提示近期感染;

  3. PP65 阳性

临床上又具有 HCMV 相关表现,如黄疸、脾大、肝酶升高等,排除现症疾病的其他常见病后可作出诊断。

3、患有巨细胞病毒感染后,抗病毒药物应用指征:

①有明显 HCMV 性疾病如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜眼(可累及黄斑而致盲),尤其是免疫抑制个体如 ARDS 患者。

②移植后预防性用药。

③有中枢神经损伤(包括感音神经性耳聋)的先天感染者,早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。

4、抗病毒药物的治疗方案及注意事项:

(1) 更昔洛韦(GCV):为首个获准应用的抗 HCMV 药物,目前仍然为首选。

需静脉给药,诱导治疗:5 mg/kg(静滴>1 h),q12 h,共 2~3 周;维持治疗:5 mg/kg,1 次/d,连续 5~7d,总疗程约 3~4 周。

注意事项:

①5% 葡萄糖或生理盐水皆可,最终滴注浓度不超过 10 mg/ml,滴注速度不少于 1 h。

②特殊人群用药:肾功能不全时静脉滴注给药剂量调整需计算肌酐清除率 (ml/min) ,给予相应剂量调整。

③特殊疾病状态:严重中性粒细胞减少中性粒细胞绝对计数 (ANC)<500/ul、严重血小板减少 (血小板计数<25000/ul) 患者,以上患者不得使用本药。用药期间应监测血常规和肝功,粒细胞减少重者可给予粒细胞集落刺激因子,若需再次治疗,仍可使用原剂量或减量,或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。

(2) 缬更昔洛韦 (VGCV):是更昔洛韦的 L-缬氨酸酯,口服后在肠壁和肝脏中被代谢为活性形式 (GCV) , VGCV 具有约 60% 的口服生物利用度。

VGCV 现在已经取代了口服 GCV,口服或静脉注射 6 周缬更昔洛韦是治疗症状性 CMV 感染的普遍疗法。有研究表明,用缬更昔洛韦治疗有症状的先天性 CMV 感染新生儿,15~16 mg/kg,1 次/12 h, 其治疗依从性更好,6 个月疗程比 6 周疗程的治疗效果好, 对患儿远期听力和神经发育有较好的改善作用。用药期间需监测血常规及肝功。

(3) 膦甲酸:为焦磷酰胺类似物,能抑制病毒 DNA 聚合酶活性,为抗 CMV 二线治疗药物,肾毒性大,不推荐用于普遍性预防和抢先治疗。儿童一般作为替代用药,特别是单用 GCV 仍出现疾病进展时,可单用或与 GCV 联用。

国外介绍儿童参照成人方案:诱导治疗:60 mg/kg,每 8 小时一次 (持续静滴 1 h),连用 2~3 周;免疫抑制者需维持治疗:90~120 mg/kg,1 次/d。维持期间疾病进展,则再次诱导或与 GCV 联用。

注意事项:

①使用以前及使用期间患者应水化,静脉输液 (5% 葡萄糖或生理盐水) 量为 2.5 升/日,并可适当使用噻嗪类利尿药。

②对于肾功能不全者按肾功能调节剂量;使用本药期间必须密切监测肾功能,根据肾功能情况调整剂量,做到给药个体化。

③本药可引起低钙血症,与已知能影响血钙的药物合用时应慎重。

5、新生儿先天性巨细胞病毒感染的诊治

巨细胞病毒可通过哺乳、输血、胎盘、产道、呼吸道等方式传播,但对于先天性巨细胞病毒感染,主要是通过胎盘和脐血传播。

(1)先天性巨细胞病毒感染的症状,按严重程度划分:

①中~重度症状:

a. 存在先天性 HCMV 感染的新生儿可存在多种表现:如血小板减少、肝脾肿大、发育迟缓、肝炎 (转氨酶升高或胆红素升高) 、肺炎。b. 中枢神经系统受累症状: 如小头畸形、脑室增大、颅内钙化、脑室周围异常回声、皮层或小脑发育畸形、脉络膜视网膜炎、感音神经性耳聋或脑脊液中 HCMV-DNA 阳性。

②轻度症状:

仅有 1~2 个孤立和轻微的先天性 HCMV 感染相关症状, 如肝脏轻度增大、血小板水平轻度降低或丙氨酸转氨酶轻度升高。

③仅存在感音神经性耳聋:无明显的 HCMV 感染症状, 仅存在感音神经性耳聋 (听阈 ≥ 21 分贝) 。

④无症状:无明显的先天性 HCMV 感染症状并且听力正常。

(2)如何诊断新生儿先天性 HCMV 感染:新生儿出生后 2 周内的唾液或尿液样本以及血液检测出 HCMV-DNA 阳性。

(3)治疗对象:以中~重度先天性 HCMV 感染症状的新生儿作为治疗对象, 在生后 1 个月内开始治疗;不推荐对无症状新生儿进行治疗。

(4)治疗药物推荐:更昔洛韦, 每次 6 mg/kg, 每 12 h 1 次, 静脉注射。疗程 6 周。

(5)治疗期间的监测:①血中性粒细胞检测: 开始治疗时每周监测 1 次, 连续 4 周, 然后每个月监测 1 次, 直至治疗结束。②转氨酶水平检测: 开始每 2 周 1 次, 然后每个月监测 1 次。

(6)随访:①治疗开始后应尽早进行眼科检查,且根据眼科医生建议定期复查。②3 岁前每 6 个月进行 1 次听力测试,3 岁后每年进行 1 次听力测试,直到度过青春期 (10~19 岁)。③1 岁前开始生长发育评估可能对一些有症状的先天性 HCMV 感染患儿有一定帮助。

6、产后乳汁 HCMV-DNA 阳性的母亲是否可以哺乳?

当母乳 HCMV-DNA 阳性时,母亲血清 HCMV-IgG 阳性者可以直接对足月新生儿哺乳;最好不要将未经处理的新鲜母乳直接喂养<32 周胎龄或出生体重<1500 g 的早产儿;建议通过冷冻或巴氏消毒处理 HCMV-DNA 阳性新鲜母乳后再哺乳。

7、阿昔洛韦能用于儿童巨细胞病毒感染的治疗吗?

不推荐使用,有研究表明,更昔洛韦能够更有效的治疗 HCMV 疾病,对 HCMV 疾病的总有效率、治愈率明显优于阿昔洛韦。此外,阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭。

参考文献:

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[3] 冯文雅, 刘钢. 儿童巨细胞病毒感染诊治进展 [J]. 传染病信息,2019,32(03):265-269.

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编辑: 张菁媛

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