蔡英杰教授:益生菌为精神神经类疾病干预提供新契机

2019-12-04 17:49 来源:丁香园 作者:
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根据世界卫生组织的定义,益生菌是指 「当摄入足够量时能够对宿主身体健康产生有益影响的活体微生物」。近年来,随着肠道菌群之于人体生理功能的重要影响被一步步地厘清,有助于调节肠道菌群的数量和组成进而对健康发挥多方面促进作用的益生菌受到了格外的关注。

台湾阳明大学微生物体研究中心主任蔡英杰教授长期致力于益生菌领域的耕耘探索。近年来,蔡教授团队将研究对象聚焦于 「精神益生菌」 的研发和转化,开展了诸多基础与临床研究,并取得了卓有成效的成果。为此,丁香园就精神益生菌相关话题与蔡教授进行了沟通与探讨。

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益生菌用于复杂疾病干预潜力巨大

在人的体内和体表,栖居着数量巨大种类繁多的微生物,肠道微生物可谓其中的代表。一般认为,肠道内的细菌数量约为 1013~1014  个,是人体细胞总数的 1.3 倍左右。目前的研究显示,肠道菌群参与了人类的许多生理过程,如降解食物、调控免疫、促进大脑发育等。

蔡英杰教授介绍说,肠道菌群对机体的影响是多维度、动态、复杂且广泛的。就神经精神疾病而言,肠道菌群失调会增加情感障碍、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默症、帕金森病及脱髓鞘疾病等精神神经类疾病的发生风险。而研究者在这些疾病的患者中也观察到,肠道功能乃至于肠道菌群的紊乱是普遍存在的现象。

虽然,益生菌干预精神 / 神经类疾病的作用机制至今尚未得到明确的解析,但越来越多的研究表明,人体内存在的脑肠轴 (brain-gutaxis) 或许是益生菌发挥影响的关键调控通路。大脑可能通过免疫系统、神经系统、内分泌系统调控胃肠道功能,而益生菌可能通过迷走神经、神经递质 (如 5-羟色胺、多巴胺)、神经营养因子 (如脑源性神经营养因子) 等影响大脑功能。

蔡教授表示,大量动物模型的实验提供了益生菌干预精神神经类疾病的阳性结果,不少临床试验也显示,通过补充益生菌在内的手段改善肠道菌群后,这些疾病的症状能够得到相当的缓解和改善。这些实验及临床的研究结果展现出巨大的治疗潜力,因此人们对这种方法寄予了许多期待。

功效与菌株筛选是益生菌研究热点

在过去的十余年间,随着测序技术、生物信息学及宏基因组学的快速发展,使得探索肠道菌群的组成和功能,揭秘益生菌的作用机制成为可能,并由此涌现出一大批颇受世人关注的研究成果。目前,益生菌已成为生命科学、食品营养学、医疗保健和微生物学等多个领域的关注焦点。蔡教授亦表示,近十年来,益生菌的研究明显升温,功效研究和菌株筛选是其中的两大热点。

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在功效研究方面,免疫性疾病、代谢相关疾病以及精神神经类疾病因其与肠道菌群关系密切且发病原因复杂,至今未有满意的解决方案,故而是科学家特别专注的领域。具体到后者,2013 年,爱尔兰科克大学著名微生物学家特德•迪南教授首次提出精神益生菌(Psychobiotics)的概念,将摄入后有益于人体精神健康的益生菌归于此类。此后短短数年间,这一领域便得到了长足的发展,其中不乏刊载于 Cell/Nature/Science 等期刊上的重要成果。

蔡教授团队长期深耕于益生菌领域,在精神益生菌菌株筛选及功效研究中的发现也得到了产学研各界的普遍关注。他表示,人们惯有印象中的益生菌主要是指乳杆菌和双歧杆菌,实际上益生菌的种类不止于此,植物乳杆菌便是其中非常有特色的一类。需要加以重视的是,在开展精神神经类疾病的干预时,需明确到菌株而不是菌种,才能更好地开展安全性和作用机制的探索。

大力推动精神益生菌的临床转化

数年前,蔡教授团队在近千株乳酸菌中筛选得到一株名为 PS128 的植物乳杆菌,经细胞学和动物实验证实,这是一株具有多重功效的精神益生菌。为此,研究团队利用 PS128 进行了大量精神神经类疾病的干预研究,并产出了多篇颇受同行瞩目的重要论文。

蔡教授介绍,PS128 能够舒缓早期生活压力小鼠的类抑郁行为,降低血清素前驱物(5-HTP)诱发大鼠内脏过度敏感的肠易激综合症,并且改善类帕金森病小鼠的运动障碍。此外,研究人员还观察到与精神类疾病密切相关的肾上腺皮质醇、多巴胺、血清素以及脑源性神经营养因子浓度的改变。这些结果提示 PS128 之于神经与精神疾患的预防及改善具有高度的应用潜力。

在这些发现的基础上,蔡教授团队目前正在推动 PS128 干预神经精神疾病的临床研究工作。据了解,由于这类临床研究多涉及到儿童等非完全行为能力人,伦理限制非常严格,这为患者招募带来较大困难。而蔡教授看到了精神益生菌有可能带来的益处及其广阔的应用前景,毅然做出了将其向临床转化的决定。

前不久,他领衔开展的一项 PS128 干预自闭症的临床试验刚刚披露结果。这是亚洲范围内第一项完整严谨的益生菌干预自闭症的随机双盲对照试验,纳入了 71 名 7-15 岁的自闭症确诊患儿。结果表明,利用 4 种受国际认可的自闭症评估问卷对家长进行访谈后发现,PS128 组患儿的强迫、冲动、对立反抗、焦虑等行为有了显著改善。考虑到试验结果表现出年纪越小,症状改善幅度越大的趋势,蔡教授透露他正在台湾招募 2.5 岁~7 岁的学龄前自闭症患儿,对此开展进一步的探索。

除此之外,蔡教授告诉丁香园,使用 PS128 对儿童的抽动秽语综合症、老年人的帕金森症、成年人的抑郁症以及新妈妈的产后抑郁等精神神经类疾病进行干预的临床试验,目前均处于有序开展的不同阶段。合作单位包括美国哈佛医学院麻省总医院 Martinos 中心以及国内多家知名三甲医院。

在全球范围内,受到精神神经类疾病长期困扰的人群数以亿计,医学界对这类疾病一直苦无良策。蔡英杰教授对此表示,毫无疑问,益生菌为精神神经类疾病干预提供了新的契机,并为疾病治疗提供新的思路。今后一段时间,研究团队将继续聚焦于精神益生菌的研究与转化,期待能够得到更多坚实证据,以使患者真正从中获益。


图片来源:联亚益生


编辑: 虞佳男

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