近日，广东省妇幼保健院医学遗传中心张彦博士（第一作者）和尹爱华教授（通讯作者）在《BMC Pediatrics》杂志上发表了一篇题为《Mutations in both SAMD9 and SLC19A2 genes caused complex phenotypes characterized by recurrent infection, dysphagia and profound deafness a case report for dual diagnosis》的文章，对临床一个罹患多种疾病的案例进行了报道，借此机会，广东省妇幼请张彦博士和尹爱华教授，对该临床案例进行进一步的深入解读。
Q：所发表的《Mutations in both SAMD9 and SLC19A2 genes caused complex phenotypes characterized by recurrent infection,dysphagia and profound deafness a case report for dual diagnosis》文章中报道的案例从遗传病因学而言，有什么独特之处吗？
A：疾病从临床诊断角度，两种、三种甚至多种疾病都可能同时放在一个患者身上，但是遗传学诊断「一元论」诊断模式较为普遍。无论从临床实际情况还是各种文献报道，同时患有两种或以上遗传病的可能性都很低。然而从精准诊断的角度来讲，明确临床表型后面的可能存在的一种或者几种遗传学病因的意义非常明显：其一是短期内协助制定临床决策和治疗方案；其二是特定疾病的表型谱修正。本文中的案例就概率来讲，可能作者终生都不会遇到第二例，如果依据之前的文献报道概率来讲，甚至有可能永远不会有第二例。
Q：对这个患者的临床确诊做了哪些工作，如何评估临床与遗传病因？
A：该病例经过了漫长而且痛苦的临床诊治过程，患儿生命周期 360 天，只有不到 2 周是在院外度过的，其余时间全部住院。临床辅助检查项目近 1000 项，病例资料超过 500 页。从内分泌、代谢、免疫、毒理等无数个角度尝试过寻找病因，均无果。基因检测所发现的 SLC19A2 复合杂合，临床使用了大剂量维生素 B1 之后的确部分改善了患儿贫血，属于治疗性诊断。而对于 SAMD9，位点与之前日本报告的病例完全一致，症状基本吻合。因此，患儿同时患有 TRMA 和 MIRAGE 两种遗传病的基因诊断是成立的。
Q：针对这种临床表型复杂的案例，您通常的诊疗路径是怎么样的？
A：对于临床无法确诊的「疑难病例」，经过这几年的训练，临床医生已经基本上了解了基因检测的价值。可以结合临床表型诊断、核型分析以及基因组学技术等工具开展病例的序贯检测，必要时也可能几种技术同时进行。
Q：随着精准医学的发展，基因检测已逐渐成为辅助临床的一种工具，针对现在市场上的临床外显子、全外显子、全基因组测序方案，您有什么看法呢？
A：技术具有很大优势，但不同的方案应用效果差别很大。临床医生需要培训技术的应用限制；检测方案提供者需要切实了解临床需求。单纯市场导向的方案设计在临床应用过程中会有很多问题。另外就是企业的市场拓展和医院病例的精细化检测之间存在矛盾。
文章作者简介：
张彦
医学博士、主任技师、医师、广东省妇幼保健院医学遗传中心分子遗传组技术负责人，中国医师协会遗传医师分会儿童遗传病学组委员、海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会青年委员兼总干事、中国中西医结合学会耳鼻咽喉科专业委员会耳聋基因专家委员会委员、广东省精准医学应用学会遗传病分会常务委员兼秘书、广东省医学会产前诊断学分会委员、广东省医学会罕见病学分会委员。从事遗传病基因诊断、遗传咨询及产前诊断工作 10 余年，参与地中海贫血基因诊断和产前诊断项目的工作流程优化；主持肠道病毒（手足口病）核酸检测、遗传性耳聋基因诊断、脊髓性肌萎缩（SMA）基因检测、罕见遗传病基因诊断、叶酸代谢基因检测、遗传性乳腺癌基因筛查、PWS/AS 遗传综合征基因检测等项目的检测流程和技术平台搭建。
曾赴波士顿儿童医院以及协和医科大学基础医学研究所遗传学系进修遗传病基因诊断。主持或参与国家自然科学基金项目和科技部重大专项研究项目 2 项，省级科研项目 10 余项，发表研究论文 20 余篇。发明专利 1 项。
尹爱华
教授、主任医师、医学博士、博士生导师，广东省妇幼保健院出生缺陷防治与产前诊断中心（医学遗传中心）主任、广东省妇幼代谢与遗传医学重点实验室副主任，广东省产前诊断专业医学领军人才和杰出青年医学人才、医院重点科技人才、学科带头人。曾在香港大学、哈佛大学、悉尼大学访学，进修遗传咨询与产前诊断技术。担任国家产前诊断技术专家组专家、广东省地贫防控专家组组长、中国医师协会遗传医师分会常务委员兼青年委员会副主任委员、中国优生科学协会常务理事兼出生缺陷防控专业委员会副主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会常务委员兼青年委员会主任委员、广东省医学会产前诊断分会副主任委员和医学遗传分会常务委员、广东省地中海贫血防治协会副会长兼诊断专业委员会主任委员、广东省妇幼保健协会常务理事兼任产前诊断技术专家委员会主任委员等多个学术任职。2008 年荣获「广东青年五四奖章提名奖」，2014 年荣获「广东青年五四奖章」，2016 年荣获「中国出生缺陷干预救助基金会青年学者奖」。先后牵头承担国家生殖健康与出生缺陷重点专项、国家自然基金项目、国家 863 计划项目子课题及省、市部级重点课题十多项，获得国家教育部科技进步二等奖 1 项、国家科技进步奖二等奖 1 项、广东省科技进步一等奖 1 项、广州市科技进步一等奖 1 项、国家发明专利 5 项。发表了论著、文章 100 余篇，其中在「Nat. Commun」、「EBioMedicine」、「Proc Natl Acad Sci」等 SCI 期刊发表文章 25 篇。
带领团队一直致力于广东省出生缺陷的防控工作和出生缺陷的防控网络的建设，为该省出生缺陷的防控作出突出的贡献，尤其是在地中海贫血的防控上作出的贡献。近十年来，通过产前诊断避免了 2500 余例重型地贫患儿和 1500 余例唐氏宝宝出生，挽救了 4000 余个家庭的幸福，为社会节约直接经济负担 40 个亿。
编者寄语：临床遗传病的病因往往非常复杂，以往对疾病的诊断通常为“一元论”诊断模式，根据文献报道，大约 5% 的遗传病人罹患两种及以上的疾病，作者所在单位的数据提示则为超过 10% 的比例。基于高通量测序的遗传病诊断，可以使临床医生对病人的诊断更加明确，并对病人的治疗干预方案提供了有效的指导性意见。
原文：Yan Zhang, Yi Zhang, Victor Wei Zhang, Chunyi Zhang, Hongke Ding & Aihua Yin.Mutations in both SAMD9 and SLC19A2 genes caused complex phenotypes characterized by recurrent infection, dysphagia and profound deafness a case report for dual diagnosis[J]BMC Pediatrics, 2019(364)
参考文献：JAMA. 2014 Nov 12;312(18):1870-9. doi: 10.1001/jama.2014.14601.
图片来源：广东省妇幼保健院
