奥司他韦用 5 天流感还没好,还要继续吗?

2021-01-26 11:00 来源:微信公众号 - dxypediatrtoday 作者:吴金刚
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冬季是流感高发的季节,奥司他韦作为流感特效药,通常按照说明书推荐的 5 天疗程即可起到较好效果。然而在临床中有时会遇到用了 5 天「还没有好」的患儿。遇到这种情况,临床该如何决策呢?一起来学习一下吧。


一奥司他韦治疗流感的给药方案


根据国家卫健委办法的最新版《流行性感冒诊疗方案(2020 年版)》¹;奥司他韦的给药方案如下:

1 岁以下儿童推荐剂量:

0~8 月龄,每次 3.0 mg/kg,每日 2 次;
9~11 月龄,每次 3.5 mg/kg,每日 2 次。

1 岁及以上年龄儿童推荐剂量:

体重不足 15 kg 者,每次 30 mg,每日 2 次;
体重 15~23 kg 者,每次 45 mg,每日 2 次;
体重 23~40 kg 者,每次 60 mg,每日 2 次;
体重大于 40 kg 者,每次 75 mg,每日 2 次。
疗程 5 天,重症患者疗程可适当延长。

按照卫健委的方案,奥司他韦用于流感的疗程均为 5 天,而治疗 5 天后如果仍有临床症状怎么办?卫健委没说,只是强调了重症患者疗程可适当延长。

难道治疗 5 天没好的流感都是重症?


二 重症流感 


很明显重症流感不是按照对奥司他韦的治疗反应来定义的。事实上,存在以下情况之一的考虑为重症流感¹:
1. 持续高热 > 3 天,伴有剧烈咳嗽,咳脓痰、血痰或胸痛;
2. 呼吸频率快,呼吸困难,口唇紫绀;
3. 反应迟钝、嗜睡、躁动等神志改变或惊厥;
4. 严重呕吐、腹泻;出现脱水表现;
5. 合并肺炎;
6. 原有基础疾病加重;
7. 需要住院治疗的其他临床情况;

存在以下情况之一的考虑为危重病例:
1. 呼吸衰竭;
2. 急性坏死性脑病;
3. 休克;
4. 多器官功能衰竭;
5. 其他需要进行监护治疗的严重临床情况。


三奥司他韦治疗流感的疗效 


流感潜伏期一般为 1~7 天,多为 2~4 天。临床表现有发热、头痛、肌痛和全身不适等。无并发症的流感,多于发病 3-5 天后发热逐渐消退,全身症状好转。但咳嗽、体力恢复需要较长时间¹。

一项针对儿童的随机对照研究,奥司他韦组较对照组流感样疾病儿童症状持续时间平均缩短约 1 天,并显著降低了中耳炎并发症的发生率²。

此外奥司他韦 FDA 说明书³指出,较 48 h 时应用相比,奥司他韦如果在症状出现后 12 h 内启用,能进一步获益,症状持续时间可以再缩短 74.6 h;如果是在症状出现后 24 h 内启用,可将病程再缩短 53.9 h。

国内的一些文献报告显示:奥司他韦 48 h 内应用,最早消失的症状是发热,平均在 48 h 左右,而咳嗽持续时间可以超过 5 天。

申昆玲教授曾在一期访谈节目中表达了与上述文献比较一致的观点——如果奥司他韦用对了,是非常有效的,可使体温迅速降到正常⁴。


四 治疗五天「还没好」的可能原因分析 


#认知偏差

如同前面文献提到的咳嗽持续时间可以超过 5 天,家属可能据此认为「病还没好」。

#存在并发症

常见并发症有:

肺炎:流感最常见的并发症,部分重症流感者可以合并细菌、真菌等其他病原体感染。

神经系统损伤:脑膜炎、脑炎、脊髓炎、格林巴列综合征等

心脏损伤:心肌炎、心包炎;

骨骼肌:肌炎和横纹肌溶解等。

#非流感引起的发热

奥司他韦目前在临床存在滥用现象⁵,甚至有医师将其用作广谱抗病毒药物。

事实上,对于非流感病毒,中国肺炎研究网站在 2019 年的一篇热点资讯文章中指出以支持治疗为主,列举了阿比朵尔、法匹拉韦有文献报道有效性的研究,遗憾是无奥司他韦有效的文章。

即目前来看,尚缺乏奥司他韦对非流感病毒有效的证据⁶。

#流感对奥司他韦耐药?

在流感的治疗过程中,临床经常会遇到这样的疑问——流感病毒有没有可能对奥司他韦耐药,要不要换成阿比朵尔、帕拉米韦等其他抗病毒药物?

如同细菌对抗生素可能产生耐药性,流感病毒的确可能对所使用的抗病毒药物存在耐药性,金刚乙胺、金刚烷胺目前临床已经较少用于流感,耐药性是原因之一⁷。不过是否耐药应参考流感病毒耐药性监测数据。

中国国家流感中心流感病毒耐药性监测数据显示:2019 年 10 月至 2020 年 9 月近一年的时间里,检出甲流、乙流共 1142 株,其中 1 株甲型 H1N1 对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低,余均敏感⁷。由此可见,流感对奥司他韦的耐药率是比较低的,不作为临床首要考虑的因素。

#错过最佳治疗时机?

奥司他韦需尽早应用,无论是说明书还是指南、文献都是如是推荐。那么如果错过最佳给药时机(症状出现后 48 h 以内),效果如何呢?

一项纳入 1190 例患儿的临床随机对照研究,在患儿出现症状后 5 日内使用,与对照组相比,症状持续时间减少了 1 日(3d VS 4d)⁸。因此认为,即使错过最佳治疗时间,奥司他韦仍可使患儿获益⁹。


五需要超过 5 天疗程的情况


1. 重症流感:尚无奥司他韦最佳疗程的循证证据,可根据核酸检测结果适当延长。
2. 预防流感:对于 1~12 岁的儿童,奥司他韦用于流感的预防疗程不推荐超过 10 日。


小结

1. 奥司他韦用于流感,一般疗程 5 日;
2. 奥司他韦如果治疗有效,平均 48 h 热退;
3. 奥司他韦越早应用效果越好,症状出现后 12 h 内使用,病程可缩短 3 天;
4. 目前流感病毒对奥司他韦的耐药率较低;
5. 严格把控奥司他韦的使用指征,奥司他韦对非流感病毒感染疗效不明确,不应用作广谱抗病毒药物。
6. 奥司他韦治疗 5 日,若症状未完全消失,可酌情对症处理,不必追加疗程;
7. 重症流感,奥司他韦疗程可以适当延长。


参考文献:

1.  中华人民共和国国家卫生健康委员会   流行性感冒诊疗方案(2020 年版)

2. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J. 2001;20(2):127.

3.  磷酸奥司他韦胶囊 FDA 说明书

4. 大咖谈 | 申昆玲:治疗重症病人奥司他韦要加倍剂量,疗程还是 5 天!

5.  李晟, 郑磊. 基于真实世界数据的磷酸奥司他韦临床使用情况及安全性分析 [J/OL]. 中国药物警戒:1-13[2021-01-16]. 

6. 中国肺炎研究网站 病毒性肺炎:我们离精准抗病毒治疗有多远

https://www.chinapneumonia.cn/hotinfo/id/387

7. 中国国家流感中心

http://www.chinaivdc.cn/cnic/zyzx/jcfa/201709/t20170927_153830.htm

8. Fry AM, Goswami D, Nahar K .Efficacy of oseltamivir treatment started within 5 days of symptom onset to reduce influenza illness duration and virus shedding in an urban setting in Bangladesh: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014;14(2):109. Epub 2013 Nov 22.

9. Uptodate 儿童季节性流感:应用抗病毒药物的预防和治疗

编辑: 黄建琴

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