胆道闭锁是婴儿期常见的严重肝胆系统疾病之一，该病在东方民族高发，每 5,000 个活婴就有一个胆道闭锁病例[1]。近十年来，我国胆道闭锁的诊治率明显提高，但在筛查诊断方面依然存在诸多难题。
第九届中华医学会小儿外科分会副主任委员、复旦大学附属儿科医院外科主任郑珊教授长期从事胆道闭锁的基础与临床研究，并在该领域取得了诸多卓著成果。郑珊教授通过与药明奥测的密切合作，开发了敏感性与特异性均获大幅提升的无创整合诊断方法，有望进一步提高胆道闭锁患儿长期生存率及生活质量。
郑珊
复旦大学附属儿科医院外科主任
近日，适逢 2021 胆道闭锁国际论坛在上海隆重召开，丁香园专程赶赴上海，同郑教授就胆道闭锁的诊疗进展及无创整合诊断方法应用情况进行了交流。
丁香园：胆道闭锁是一种严重且并不罕见的新生儿肝胆系统疾病，早期诊断并在黄金救治时间进行治疗是获得良好预后的关键。为什么早诊早治如此重要？我国在早期诊疗方面面临的主要挑战是什么？
郑珊教授：胆道闭锁是一种病因不明的波及肝内、外胆管闭塞性病变，导致胆汁淤积及进行性肝纤维化直至肝硬化并危及患儿生命的疾病。胆道闭锁发病率具有种族和地区差异，非白种人胆道闭锁发病率约是白种人的 2 倍 [1]。
从发病时间上来看，胆道闭锁是一类围生期疾病，一般在胚胎晚期或出生时发现。随着时间的推移，胆道闭锁导致的肝脏纤维化进行性发展，出生后 90 天如未及时干预，患儿的肝脏衰竭状况多会陷入难以逆转的境地。
因此，对于这种疾病，早诊早治是关键。明确诊断为胆道闭锁且无相关禁忌症的患儿可以进行肝门空肠吻合术（即葛西手术）。日本有研究表明，越早进行这一手术，患儿的预后越好。
目前，胆道闭锁面临的主要挑战首先是缺乏早期识别的工具，难以区分因其导致的黄疸现象和母乳黄疸延迟消退。待到最终明确诊断后，往往已过了胆道闭锁的黄金救治期。其次胆道闭锁的干预药物尚属空白，期望能够开发出相应的药物，减缓乃至中止肝脏纤维化和肝硬化的进程。
丁香园：此前，您曾多次强调要建立「胆道闭锁三级筛查诊断体系」。请您介绍下三级筛查诊断体系的具体内容是什么？对改善胆道闭锁的救治有哪些益处？
郑珊教授：「胆道闭锁三级筛查诊断体系」中的第一级是指在新生儿家长和社区这个层面，通过粪便比色卡的方式，让其了解异常粪便的颜色，便于提醒其及时就医，尽早诊断。为此，我们专门在微信平台上开发了新生儿大便色卡小程序，家长只需拍照对比就可以判断大便颜色的正常与否。现在人们几乎人人都有自己的微信账号，通过这一小程序可将胆道闭锁的防控前线进一步向前推进。
家长发现新生儿出现粪便异常后，按照常规的就医程序，接诊医生一般为儿内科医生，而非专科医生。在这一层面，我们希望医生能够及时发现患儿的梗阻性黄疸，并尽快将患儿转至专科儿外医生进行处理。为了帮助医生准确识别胆道闭锁，我们开发出了一个 Nomogram 诊断模型，用于胆道闭锁风险的预测，其载体也是微信小程序。医生根据患儿的年龄、体重及肝功等指标输入，程序便会给出罹患胆道闭锁的可能性。
高风险患儿需要专科医生进行处理，这即是第三级筛查诊断体系。如何确认梗阻性黄疸是胆道闭锁导致，需要开刀进行胆道造影来判断。根据目前的数据，大约有 20% 的患儿在开刀后排除了胆道闭锁，也就是说，这部分患儿相当于「白挨了一刀」，因此临床上迫切需要具有高度敏感性与特异性的无创诊断方法。
丁香园：传统的胆道闭锁诊断方法费时费力，而且误诊率高。无创整合诊断被认为会令这一局面得到有效改观。相较而言，无创整合诊断应用于胆道闭锁的早诊，其优势主要体现在哪些方面？您如何评价这类基于学科交叉的诊断应用？
郑珊教授：在旧版的胆道闭锁专家共识中，我们可以看到，疾病诊断需要做各种各样的检查和检测，流程非常冗长，但即便如此，仍有 15% 左右的误诊率 [2][3]。我们通过与药明奥测的携手合作，将基质金属蛋白酶 7（MMP7）、B 超等检查结果与人工智能（AI）技术相融合，建立起全球首创的多指标整合模型，令新生儿胆道闭锁诊断水平产生质的飞跃。
在训练 AI 时，我们不仅利用了大量的回顾性研究数据，而且还使用了很多前瞻性的数据来做验证，以确保其准确率。目前模型已经达到了相当稳定的水准。与传统诊断方式的 79% 的特异性、71% 的敏感性相比，基于 AI 的无创多指标整合模型的特异性与敏感度分别达到了 97% 和 98%，可帮助专业医生更准确、更快速、更便捷地实现精准诊疗。
我们在与药明奥测联合研发胆道闭锁的无创整合诊断模型时，深切感受到了学科交叉带来的益处。在合作之前，只能看到眼前的「一片天」，合作之后，视野更加广阔，得到的数据更多，产生的误差更少，帮助我们跨越了以前很多难以跨越的沟坎。
丁香园：据了解，在 2020 年，复旦儿科携手药明奥测以及 16 家中国大型儿科医院共同发起成立了「中国胆道闭锁协作网」，并且领衔进行了「胆道闭锁无创整合诊断临床多中心研究」，请您对这项多中心研究与合作做一简要介绍，预计将取得哪些成果？
郑珊教授：我国每年出生人口基数大，胆道闭锁发病率高，这造成了患儿的绝对数量非常多，对于精准诊断技术的需求非常大。在这项研究中，我们主要针对 MMP7 这个生物标志物用于胆道闭锁的诊断进行了探索和验证。经过多中心的验证，证实了该标志物对于胆道闭锁的诊断价值。
接下来的目标就是尽快将研究的成果转化为临床可用的产品。目前，ELISA 和化学发光两个平台都有相应的产品研发成功，前者对仪器没有过高要求，大部分医院均可开展。后者需要部署仪器，但流程全自动，30 分钟即完成检测，适用于通量比较大的检验场合。在药明奥测的努力下，这两款产品的注册上市工作正在加速进行当中，预计近期就会有好消息。
除此之外，我们与药明奥测还在现有合作成果的基础上，进一步简化了采样流程，利用干血片法，只需一滴指尖血就可以达到检测目的，而且准确率也令人满意，而且样本可以常温运输。可以预见，这种方法非常适合在基层医院推广，将会有更多的胆道闭锁患儿从中受益。
丁香园：无创整合诊断是当下比较推崇的一种诊断理念。之前您也曾提到过，整合诊断可作为高级别标准。您怎样看待无创整合诊断在疾病诊断中的未来应用前景？
郑珊教授：在临床上应用的诊断方法有很多，但其精准程度还不能让人完全满意。比如神经母细胞瘤等多见于儿童的肿瘤，无法仅凭单个标志物来进行疾病的诊断和预后判断。如果能够和一些影像学的结果加以整合，进行综合判断，我认为是一个很好的方向。随着目前数据的日渐积累，整合诊断的价值和潜力正在越来越多的展现出来，其前景值得期待。
丁香园：中国胆道闭锁的诊疗正在瞄准世界领先水平奋起直追，为了尽快达成目标，在您看来具体有哪些方面需要着重加强？
郑珊教授：就世界领先水平而言，我国胆道闭锁的诊疗还需正视差距。首先，疾病的早诊早治需要着力加强。以我们复旦儿科为例，接收的患儿多为各地转院而来，很多年龄已经超过 90 天。这部分患儿即便经过全力治疗，其预后也难言乐观。
其次，患儿家长的依从性较低，很多患儿未能严格按照医嘱开展治疗。有些患儿在葛西手术后发生胆管炎，需要及时给予抗生素治疗，否则会导致手术失败或再次进行手术，但临床上仍有很多家长未能积极配合医生，因此这方面亟待通过患者教育等方式予以加强。
最后，儿外医生的观念应当与时俱进，及时将自己的医疗实践同最新研究成果相接轨。比如胆道闭锁患儿开展葛西手术和肝移植手术已有明确的适应证，并在诊疗指南中详细列出。医生在开展治疗时，应当准确把握，力求带给患儿最大获益。
丁香园：2021 胆道闭锁国际论坛召开在即，您对这次会议有怎样的期待？
郑珊教授：复旦儿科胆道闭锁国际论坛每两年举办一次，目前已经是第三届了。论坛会邀请国内外的诸多胆道闭锁专家就胆道闭锁的筛查、诊断、病因研究、手术技巧、术后辅助治疗和营养管理等多个方面进行深入探讨。近年来，我国胆道闭锁的诊疗水平取得了较大进步，但也应当承认，与先进国家和地区相比，还有不小的提升空间。希望参会者能够通过此次论坛，开展交流合作，互通有无，共同推动我国胆道闭锁的诊疗站上新的台阶。
▋ 专家介绍
郑珊
医学博士，教授、博士生导师。
第九届中华医学会小儿外科分会副主任委员、第 52 届泛太平洋小儿外科协会主席，享受国务院特殊津贴。《中华小儿外科杂志》和《临床小儿外科杂志》副主编。
2012 年作为第一负责人「胆道闭锁发病机制研究及临床规范化诊断和治疗」获上海医学科技进步奖二等奖，2013 年又获国家教育部高等学校科技进步二等奖和中华医学会科技进步三等奖；2016 年《小儿胚胎性肿瘤的病因探索、流行病调查和治疗策略研究》获得上海市医学科技奖二等奖和全国妇幼健康科学技术奖三等奖。主编《小儿外科学》（研究生教材）、《小儿外科学》（规培生教材）、《实用新生儿外科学》专著和教材。共发表国内权威杂志论文 200 余篇，Sci 收录论文 100 余篇。曾多次获国家教委优秀青年教师基金、上海科委重点基金项目及国家自然基金面上项目资助，在研经费 300 余万。 复旦大学儿科医院卫生部小儿外科临床重点建设项目负责人和上海市小儿外科临床医学中心建设项目负责人。
参考资料：
[1] 杨媛, 孙超, 高伟, 等. 胆道闭锁诊断及治疗指南 (2018 版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(11): 2435-2440.
[2] 陈小丽, 董瑞, 郑珊. 单中心十年胆道闭锁诊疗情况和疑似病例分析 [J]. 中华小 儿外科杂志, 2019, 40: 414-419.
[3] Sun S, Chen G, Zheng S, et al. Analysis of clinical parameters that contribute to the misdiagnosis of biliary atresia[J]. Journal of pediatric surgery, 2013, 48(7): 1490-1494.
