重症儿童哮喘二三线治疗研究进展

本文编译自近期出版的Expert Rev Respir Med杂志，文章原作者为来自新加坡KK妇女儿童医院儿童重症监护科的Jan Hau Lee等。

摘要

哮喘是一种常见并有潜在致命危险的儿童疾病。哮喘患者不仅存在慢性气道重塑，也可因支气管痉挛，水肿，及粘液生成，而导致频繁的急性加重发作。

对于重度急性发作期的哮喘患儿，使用包括β2受体激动剂、抗胆碱能制剂、吸氧、和全身性类固醇制剂等在内的标准治疗，有时可能无法逆转其严重的气流阻塞，此时常需要使用一些其他的辅助治疗（二、三线治疗）。

这些疗法包括静脉使用或吸入镁剂，吸入氦氧混合气体，静脉注射甲基黄嘌呤衍生物，静脉使用β2受体激动剂，以及静脉注射氯胺酮等。

在极少数情况下，如果上述辅助疗法也未能取得成功，可能就需要在有创机械通气的基础上给予患儿吸入性麻醉药或体外生命支持治疗。本文主要讨论并综述严重急性哮喘加重儿童相关辅助疗法的机制与证据。

概述

哮喘是世界范围内人类最常见的慢性疾病之一，全球的患者数量目前已超过3亿人。哮喘的患病率依地域的不同而有明显差异，其中患病率最高的国家是英国，澳大利亚，加拿大，美国和巴西等，其人群患病率约为10.9%~18.4%。

然而，最高的哮喘死亡率却来自哮喘患病率较低的地区，例如中国，俄罗斯，乌兹别克斯坦和阿尔巴尼亚等。在这些国家里，哮喘患者的死亡率高达20.8~36.7/10万。

来自美国疾病预防控制中心的数据表明，美国儿童哮喘的发病率及其对医疗资源的占用在过去的10年里持续上升。尽管如此，其哮喘的死亡率却从0.21/千下降到了0.14/千。

在所有严重急性哮喘加重的儿童中，大约有8%~16%的患儿需要入住儿科重症监护病房（PICU），并有不足2%患者需要使用有创机械通气。

哮喘急性发作的病理生理主要涉及以下三个机制：支气管痉挛，支气管粘膜的炎症和水肿，以及粘液生成增多。气道上皮很容易成为感染因素，有毒、有害因素，以及环境因素等的攻击目标，而这些因素的攻击会促使炎性细胞和细胞因子在气道周围大量聚集，并导致气道损伤。

促炎细胞因子，趋化因子和Th2淋巴细胞，嗜酸性粒细胞和肥大细胞在哮喘的发病机制中，分别具有不同的作用。气道上皮的结构性重塑也是哮喘的特点，其包括了黏液腺增生、上皮基底膜增厚、基底膜下纤维化、支气管平滑肌增生及血管生成等。

虽然大多数儿童的哮喘都为轻度到中度，但这些儿童仍然存在因严重急性哮喘发作而需要入住PICU的可能风险。

“严重哮喘急性发作”也被称为“哮喘持续状态”，其定义是指对于重复或连续应用短效β2肾上腺素能受体激动剂治疗无应答的哮喘急性加重发作。而“致命性哮喘”，“濒临死亡哮喘”和“灾难性哮喘”等，则常用于描述那些存在高碳酸血症，低氧血症、以及即将呼吸停止的严重急性加重发作。

“急性窒息性哮喘”的特点是，患者的哮喘突然发作，并可能迅速进展到一个接近呼吸停止的状态。Kenyon等提出的“危重哮喘综合症”概念，则包含了上述所有这些危重的状况。

因此，危重哮喘综合征常被用来描述那些因为巨大的呼吸作功，而面临体力耗尽风险的任何儿童或成人，而这种情况常会导致患者出现呼吸骤停、缺氧性死亡或哮喘相关的并发症。

急性哮喘发作的一线治疗策略包括补充氧气，吸入短效β2受体激动剂和抗胆碱能药物，以及全身性使用皮质类固醇激素。有时候，尽管积极使用了这些传统的治疗方法，但哮喘患儿仍然有持续性的严重气流阻塞。在这种情况下，无论患者是否开始了有创或无创机械通气，均可尝试联合应用上述辅助治疗。

此外，当常规治疗失败，而且患者气流恶化以及呼吸肌疲劳的症状和体征仍在逐渐发展时，也应考虑联用上述辅助治疗。这些辅助疗法也是本文所要讨论的重点，其主要包括静脉使用或吸入硫酸镁，吸入氦氧混合气（heliox），静脉使用氨茶碱或茶碱，静脉使用β2受体激动剂，吸入麻醉药，以及静脉使用氯胺酮等。

本文使用2009版牛津循证医学中心的最佳证据分级系统，对现有研究的证据级别进行了评估和描述。其中，随机对照试验（RCT）的系统评价（1a）和单个的随机对照试验（1b）构成了最高水平的证据。明确证明开始一项治疗后，可改善某种致命性疾病患者生存的研究属于1c级证据。

队列研究的系统性回顾（2a）和单个的队列研究（2b）构成了下一级别的证据。再下一个级别的证据包括了病例–对照研究的系统综述（3a）及单个的病例–对照研究（3b）。第4级和第5级水平的证据，则分别来自于系列病例研究和专家意见。

本文描述了构成每一种辅助治疗最高水平证据的研究，并对相关研究的优势和局限性进行了审慎地评估。最终，有几种疗法的证据水平，因为存在显著的偏倚风险，以及不一致和间接的研究结果等原因而被下调。

静脉注射或吸入硫酸镁

镁可促进体内钙离子进入肌浆网，抑制慢向钙内流，并阻止钙诱导的钙释放，进而可导致细胞内钙离子减少，平滑肌松弛以及支气管扩张。镁还能抑制肥大细胞脱颗粒，从而减少体内组织胺和前列腺素的释放。

此外，镁还能减少运动神经末梢的乙酰胆碱释放量，从而减少肌肉纤维的兴奋性。已经证实镁对于轻度至重度哮喘患者，可以产生具有剂量依赖性的支气管扩张作用。

总共有六个RCT研究评估了中度至重度急性发作期哮喘患儿，在急救时静脉使用镁剂的效果。而对其中五个RCT研究进行的荟萃分析发现，静脉使用镁剂可降低此类患儿的住院率，其让步比（OR）为0.290，相应需要治疗的人数为4。

静脉使用镁剂可改善的其他次要终点事件，包括短期的肺功能（其持续低呼气峰流速＜60%的OR为0.155）和临床症状评分（包括哮喘临床症状评分，或肺指数评分）等。

该荟萃分析也发现，静脉使用镁剂一般来说是安全的，没有包括低血压在内的严重副作用。由Torres等进行的第六个随机对照试验发现，在急性重症哮喘患儿入院后的第一个小时内，给予其静脉使用硫酸镁治疗，可显著减少其机械通气需要（5%对33%），PICU停留时间（2天对10天），及其住院时间（7天对19天）。

但在解释这些经过证实的静脉使用镁剂的疗效时，必需考虑其疗效取得时与β2受体激动剂合用的背景，及其以下临床方面的背景。即：所有上述六个研究都是在医院的急诊科（ED）进行的；而且其中只有3项具有明确的支气管扩张剂使用方案。

值得注意的是，所有的研究都是在治疗过程中的早期，静脉使用了单剂量的硫酸镁，其剂量均为25~75毫克/公斤体重，于20分钟内注入。

尽管在儿童哮喘患者中开展的药代动力学研究显示，以每小时14.6~40毫克/公斤体重的剂量，连续为患儿输注硫酸镁是安全的。但上述六个研究都没有评估在单次剂量后，继续连续输注硫酸镁的好处。

一项回顾性研究报告了在40例PICU患儿中使用硫酸镁连续输注的结果。这些患儿的平均血清镁含量达到了3.8毫克/分升。另一个单独的病例系列报告，19例PICU患儿在负荷剂量的镁剂注射后，又继续连续输注4小时。结果这些患儿的平均血清镁水平约为4.4毫克/分升。

然而，这些研究都没有报告镁剂连续输注治疗的临床效果，也没有既定的给药方案或针对哮喘患者治疗的最佳目标血清镁或离子镁浓度。

尽管目前尚缺乏在PICU内静脉使用镁剂治疗的明确证据，但该疗法已经是儿科重症救护时较为常用的辅助疗法。美国儿科健康信息系统的报告显示，在入住PICU的非机械通气和机械通气患者中，其静脉使用镁剂的比例分别达到了20%和40%。而儿科重症监护协作网络研究的报告显示，在他们的患者队列中，静脉镁剂使用的总体比例也为40%。

对于雾化镁剂在这方面的使用也进行了研究，4篇已发表的RCT分别评估了雾化镁剂对于相关儿童患者的疗效，其结果是喜忧参半。2012年进行的一项包含了成人和儿童相关数据的Cochrane荟萃分析显示，目前还没有证据表明，哮喘儿童使用镁剂雾化吸入治疗，可改善其肺功能或减少其住院。

迄今最大的镁剂雾化RCT报告最近刚刚发表，该研究共涉及502名中度到重度哮喘急性加重的患儿。其研究结果表明，雾化镁剂治疗可改善患儿治疗后1小时的哮喘严重程度评分，在对基线严重程度进行调整后，其平均差异为-0.25分，但这个结果没有达到预定的0.5分以上这一有临床相关性的差异。

而调查治疗与协变量相互作用的亚组分析发现，那些初始氧饱和度较低（＜92%），以及能在早期（哮喘急性加重6小时以内）开始镁剂雾化治疗的亚组患者，具有更好的治疗反应。这些亚组患者在随机化1小时后的哮喘严重程度评分有更大的改善。

在上述四个研究中，雾化镁剂的剂量及用法为，在10~15分钟内雾化吸入2~2.5毫升的等渗硫酸镁或其七水化合物，可有或无重复剂量。只有一个研究报告有不良影响，包括使人脸红，呕吐，头痛，短暂性低血压等，但这些不良反应与对照组相比较均无统计学意义。

总之，在疾病的早期静脉使用镁剂可降低患儿的住院率，PICU停留时间（LOS）及其插管率，但目前还少有其在PICU内连续使用方面的证据。因此，还需要有评估连续镁剂输注治疗效果的研究，来澄清这种疗法的可能益处。

支持镁剂雾化治疗效益的数据尚不充分的，其多来自哮喘患者小的亚组分析。此外，也没有数据支持在急诊室外使用镁剂雾化治疗。所以，还需要有更多的研究来明确这种疗法在哮喘急性加重治疗中的作用与地位。

Heliox（氦氧混合气）

氦是一种无色，无味的惰性气体，其常被用于取代空气中的氮气，而以高于50%的浓度用于医疗当中。氦气没有直接的药物或生物效应，也没有支气管扩张或抗炎性能。

Heliox是一种由氦气和氧气以70:30%或80:20%的比例混合而成的气体，由于密度低于空气或空气与氧气的混合物，因此，其可以在湍流系统中减少气体流动的阻力。此外，气体密度降低也能促进气体湍流转化为层流状态，从而产生更低的气流阻力。

随着氦氧混合气中氦气比例的增加，混合气的密度会呈线性降低。尽管较高分数的氦气更有利于减少混合气体的密度并改善其流动性，但较低比例的氦气也可有相当的疗效。因此，Heliox的使用可能会使患者产生肺功能指标和呼吸做功指标改善等预期效果。

气道是产生气流阻力以及湍流或近似湍流的主要部位，其这种特点也会使哮喘急性发作时经常使用的雾化药物在气道内受到滞留。因此，Heliox的另一个额外作用机制，就是可以增加雾化药物向肺部更深部位的输送。

此外，二氧化碳（CO2）在氦气中的扩散速度比在空气中快4~5倍，因此，吸入Heliox可增加患者二氧化碳的清除。

到目前为止，共有五个RCT评估了Heliox在哮喘患儿中的使用效果。一项包括了成人和儿童相关数据的荟萃分析显示，Heliox只能改善那些基线肺功能受损非常严重的亚组患者的肺功能。该荟萃分析只包括了上述五个儿科RCT中的3个。

而在其余2个RCT中，一个因为患者数据及治疗情况不完整，且使用了未经验证的临床评分指标而被排除；另一个则因为其发布时间在上述荟萃分析之后，因而也没有被纳入其中。

在这后一项RCT中，研究者共观察了34例在PICU接受治疗的患者。研究结果显示，Heliox组患者达到临床哮喘得分＜3分的时间，及其连续雾化吸入沙丁胺醇治疗的持续时间，与对照组相比均无显著差异，其相关数值分别为24.4对23.7小时，和25.6 对24.3小时。

虽然有两个随机对照试验的替代评估指标，例如奇脉，临床症状评分和肺功能参数等有所改善，但是没有任何研究显示使用Heliox对患者入院率、PICU停留时间或插管率等临床预后有益。而值得注意的是，也没有任何研究报告这种治疗存在任何不良反应。

由于相关研究间的患者分组、病情程度、干预时间，以及预后判断指标等均存在异质性，因此，基于目前的研究还难以得出有关Heliox疗法的明确结论；现有的研究也不足以明确患者临床预后方面的差异。

总之，尽管目前对急性哮喘患者常规使用氦氧混合气治疗还缺少数据支持；但这种疗法是基于合理的生理原理，可以安全地应用；此外，该疗法可能会使肺功能严重受损的患者获益。

静脉注射甲基黄嘌呤衍生物

茶碱是一种二甲基黄嘌呤衍生物，已被用作急性和慢性可逆性气道疾病的支气管扩张剂。氨茶碱是茶碱的乙二胺盐，因其静脉使用时具有较高的水溶性，所以更常被用于危重哮喘的治疗。

甲基黄嘌呤衍生物可通过抑制磷酸二酯酶而减少cAMP的降解率。其潜在的作用机制可能还与细胞内钙离子、前列腺素，以及腺苷受体的变化有关。

此外，该类药也可能增加呼吸驱动和膈肌收缩，增加呼吸道黏膜纤毛清除功能，并抑制患者的迟发性炎症反应。危重病人也可能通过氨茶碱的利尿作用、及其降低微血管通透性作用，减少危重患者肺泡内过多的液体，从而使患者获益。

氨茶碱可在不对通气–灌注不匹配产生不良影响的情况下，减轻患者的气道阻塞。这一点与沙丁胺醇不同，后者可部分抑制缺氧性肺血管收缩，从而对通气–灌注不匹配产生不良影响，并降低动脉氧分压。然而，氨茶碱的治疗指数较窄，并可能引起严重的副作用，如恶心，呕吐，头痛，癫痫发作，心律失常，甚至死亡等。

2009年进行的一项Cochrane荟萃分析包括了七个儿童RCT，其结果显示，与安慰剂相比较，在标准治疗基础上添加氨茶碱，可显著改善严重哮喘发作患者的1秒用力呼气量（FEV1）和持续的低呼气峰流速。氨茶碱的影响发生在用药后的6小时内，并持续长达24小时。

尽管使用了最大和最强的分析方法，但上述这些显著改善结果主要还是来自一个单一的研究。该Cochrane荟萃分析还显示，氨茶碱治疗对患者的其他临床预后，如住院时间，雾化治疗的频率，以及机械通气的需要等无明显获益。

除了上述荟萃分析中的研究外，还有另外3个RCT也已经发布了其研究结果。

这3个RCT的独特之处是研究的临床状况各式各样，不适合进行汇总分析：一个研究纳入了所有的“支气管阻塞危象”（即，婴幼儿喘息）患者；另一个研究使用了两个负荷剂量的氨茶碱，且没有滴定其治疗浓度范围；

最后一个研究则使用了一种非常不同的“标准治疗”（例如，皮下注射肾上腺素，以及雾化吸入异丙肾上腺素、苯肾上腺素和抗生素等）。

只有包括在荟萃分析中一个研究，专门评估了因哮喘持续状态而入住PICU 2小时内的患者（不管其首个症状的出现时间）的治疗反应。

该研究发现，随着时间的推移，静脉使用茶碱，或特布他林，或茶碱加特布他林3组患者的主要终点事件（临床哮喘评分）之间，无显著性差异。所有3组患者在研究完成时的临床哮喘得分改善程度均相似。

在该研究中，有4例患者由于各种原因未能完成预定的研究方案。而如果将这4例患者排除在分析之外，则上述第一组（茶碱组）患者取得临床哮喘得分≤3的时间将明显短于后两组，其具体时间分别为24.2，51.6，和47.1 小时。

但3组患者的次要终点事件间并无显著性差异，其PICU停留时间分别为4.4，4.9，和4.8天；3组患者均无进展到需要机械通气者。该研究作者的结论是，对于危重哮喘持续状态患儿而言，静脉使用茶碱与静脉使用特布他林同样有效。

在10项可用的相关RCT中，有9项研究使用了基于年龄或体重的负荷剂量加随后的持续输注。所有10项研究都对患儿的血清茶碱或氨茶碱水平进行了监测，并将其目标水平设定为5~20毫克/毫升。

接受氨茶碱治疗者出现呕吐的几率约为安慰剂组的3倍。诸如癫痫发作和尿糖等严重副作用，在不同组别之间无统计学差异，且各组内均没有发生心律失常或死亡者。

总之，氨茶碱可以改善重度哮喘发作患儿的肺功能和血氧饱和度。然而，还没有确切的数据证明其能改善患儿的其他临床预后。此外，在决定使用氨茶碱治疗时，必须要权衡其副作用风险。

静脉使用β2受体激动剂

在哮喘急性发作时，进行性加重的气道炎症可阻碍雾化吸入药物进入小气道。在这种情况下，将那些一般通过雾化途径使用的药物改为全身给药，常可以带来更快的临床反应。而静脉使用β2受体激动剂就是其中一个很好的例子。

Browne等比较了静脉使用沙丁胺醇加吸入沙丁胺醇，与单独吸入沙丁胺醇之间的效果，发现静脉使用沙丁胺醇可缩短患儿的康复时间（其定义为，患儿停止每30分钟吸入1次沙丁胺醇的时间。

2组受试者的这一时间分别为4小时和11.1小时）；并能降低其吸氧需求（14%对53%）；缩短患儿从急诊科出院的时间（11.5对21.2小时）。

此外，联合治疗还能改善患儿在治疗2小时后的肺指数评分，2组患者在治疗2小时后仍具有中度至重度哮喘评分的比例分别为43%和93%。

Browne和Lam进行的另一项大型研究（与前面的研究有一些重叠的患者），也得到了相似的结论。但这些益处的取得，常伴随着患儿震颤发病率的增加。最近的研究也证实了长期静脉特布他林治疗（＞72小时）与患儿心脏毒性标志物的升高及乳酸性酸中毒相关。

近期的一项Cochrane荟萃分析确定有2项儿童RCT评估了静脉使用β2受体激动剂的有效性。他们发现只有来自Browne等研究的有限证据，支持为严重哮喘发作儿童静脉使用β2受体激动剂。

该荟萃分析中的第二个RCT，是迄今评估入住PICU患者的唯一一个队列研究（N = 46）。这项研究发现，在改善患儿临床哮喘评分、PICU停留时间、连续雾化吸入沙丁胺醇时间，以及额外的茶碱使用需求方面，静脉使用β2受体激动剂与安慰剂组之间无统计学差异。

最近的一项荟萃分析还比较了静脉使用β2受体激动剂与甲基黄嘌呤衍生物的效果，该荟萃分析共包括了4项研究，其结论是两组患者的临床预后之间没有显著性差异。

Roberts等比较了静脉使用一次负荷剂量沙丁胺醇，与静脉使用一次负荷剂量氨茶碱继以静脉输注的效果。结果发现沙丁胺醇组需要吸氧的时间及住院时间较氨茶碱组均有增加。

Wheeler等比较了在PICU使用：负荷剂量茶碱加茶碱持续输注，特布他林加茶碱，以及特布他林3种疗法的差异。结果发现，茶碱组可降低患儿的医疗成本，而联合用药组（茶碱和特布他林）则与报告的副作用增加相关。

沙丁胺醇或氨茶碱治疗组患儿之间在临床评分或呼吸频率方面无统计学差异，但静脉使用沙丁胺醇与患儿更多的心动过速相关。尽管缺少静脉使用β2受体激动剂作为辅助治疗有效性的支持数据，但其在重症哮喘患儿中的使用仍很常见的（约为23%~87.2%）。

事实上，当严重哮喘患者对初始吸入治疗没有反应时，英国胸科协会和苏格兰校际指南网均提倡为其早期静脉使用一个额外的单剂量沙丁胺醇（15毫克/公斤，10分钟内注入）。

PREDICT研究网络在澳大利亚和新西兰共有11个研究中心，来自该网络的数据显示，所有这些中心当地的临床实践指南都提倡为上述患儿静脉使用沙丁胺醇。

综上所述，静脉使用β2受体激动剂可考虑作为严重哮喘患儿的二线治疗，但必须权衡其明显的的副作用风险。

静脉使用氯胺酮

盐酸氯胺酮是一种麻醉剂，据报道，其在手术室里常用来减轻患者的支气管痉挛，并改善患者的胸部顺应性。该药在静脉或肌肉注射时，具有较高的生物利用度，且起效很快，用药60秒后即可达到血浆峰浓度。单次注射后其作用持续时间为10~15分钟，而分布半衰期为7~11分钟。氯胺酮主要通过肝脏清除，半衰期为2~3小时。

目前认为，氯胺酮可能通过以下机制而对哮喘起到治疗作用，即：

①抑制NMDA受体（即N-甲基-D-天冬氨酸受体）诱导的支气管收缩；

②下调肺组织中诱导型一氧化氮合成酶的活性；

③抑制巨噬细胞功能（包括细胞趋化能力、氧化能力和炎性细胞因子生成等）；

④逆转组织胺诱导的支气管收缩；

⑤增强肾上腺素诱导的支气管扩张等。

此外，还有猜测认为，氯胺酮可通过阻断交感神经突触前神经元对去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间儿茶酚胺的水平；并能通过抑制迷走神经的传出冲动，而对支气管平滑肌起到抗胆碱能效应。

现已证实，静脉滴注氯胺酮可改善接受机械通气哮喘患者的动脉血氧分压与吸入氧分数比，及其动态顺应性。

由于用药后患者仍能保留气道反射，所以氯胺酮是一种相对安全的药物。然而，该药可以增加气道分泌物，因此在一些患者中，其需要配合使用抗腺体分泌药，例如阿托品或格隆溴铵。

在用药后的苏醒期，患者还可能出现定向障碍，感觉和知觉幻想，以及生动的梦景等不良反应，但这些情况在儿童患者中较少发生，而且可以通过合用苯二氮卓类而使之减轻。

2012年进行的一项Cochrane荟萃分析发现，只有一个RCT涉及了非气管插管哮喘患者使用氯胺酮的问题。其得出的结论是，氯胺酮治疗没有显著的获益；但需要更多的研究才能形成一个明确的结论。

在该RCT中，研究人员在急诊科为非气管插管的急诊哮喘患儿，使用了相对较小剂量的氯胺酮。与以往文献中报道的剂量（1~2毫克/公斤体重，弹丸式静注；继以每分钟20~60毫克/公斤体重的速度静脉滴注）不同，该研究使用的剂量为：0.2毫克/公斤体重，弹丸式静注；继以每分钟8.33毫克/公斤体重的速度静脉滴注2小时。

研究共涉及68例年龄2~18岁的方便样本（即，只有主要研究员在场时才入选患者）。其结果是受试者的平均肺指数评分和住院率均无显著性差异。

一项涉及10名5~18岁急诊室患儿的前瞻性单组研究显示，氯胺酮以1毫克/公斤体重，15分钟内静注；继以每分钟12.5毫克/公斤体重的速度静脉滴注1小时的方式给药，可以改善患儿在用药1小时后的临床哮喘评分，呼吸频率，血氧饱和度，及其呼气流量峰值。

然而，由于该研究属于小样本的观察性研究，因此很难确定所观察到的效果是由于研究药物所致，还是其并用的一线治疗所致。

已报告的氯胺酮副作用包括皮肤潮红，视幻觉和高血压。但这些都是一过性的，可随着氯胺酮输液的停止而消失。

支持为严重哮喘急性发作患者使用氯胺酮的证据，主要来自于小规模的前瞻性观察性研究和病例系列/报告。而且大部分涉及氯胺酮的研究都是针对在PICU接受气管插管的重症哮喘患者所进行的。

这些研究显示，氯胺酮治疗可使患者在临床症状（包括呼吸频率，喘息，胸廓动度，吸气峰压，潮气量，以及动态顺应性方面的改善）和动脉血气参数方面获益。与使用氯胺酮相关的不良反应包括口腔和呼吸道分泌物增加等。

总之，目前只有低水平的证据显示，氯胺酮治疗可能使那些接受机械通气的重症哮喘患者获益。因此，还需要有进一步的研究，来明确氯胺酮治疗对于气管插管和非插管哮喘持续状态患者的影响。

吸入麻醉药

氟烷，异氟醚和七氟醚都是挥发性麻醉药，且均已被用于成人和儿童致命性哮喘的抢救治疗。这些吸入麻醉剂可产生支气管扩张作用，降低气道反应性，并减轻由组织胺诱导的支气管痉挛。

这些麻醉剂的作用机制可能是通过其β-肾上腺素能受体刺激作用，促进细胞内cAMP增加，而后者可直接松弛支气管平滑肌。增加的cAMP也可以结合支气管肌浆内的游离钙，并通过其负反馈作用引起支气管平滑肌松弛。

cAMP还能阻碍抗原抗体介导的产酶和来自白细胞的组织胺释放。尽管目前用于哮喘治疗的麻醉剂以氟烷和异氟醚更常见；但相比之下，七氟醚较氟烷和异氟醚有更明显的支气管扩张作用；而且其在预防乙酰甲胆碱诱导的气道阻力增加方面的效果也与氟烷相当。

但遗憾的是，七氟醚长期使用可能会导致器官功能障碍如肾小管损伤，肝毒性和神经病变。当然，在PICU使用挥发性麻醉剂还有一个关键问题，那就是必须要有相应的废气清除措施，以避免PICU工作人员对这些药物的暴露。

到目前为止，还没有RCT对重度哮喘急性发作患儿吸入麻醉剂的效果进行了评估。支持为此类患儿使用麻醉剂的证据主要来自于回顾性病例系列，其中最大的一项研究共涉及31例患者。在该研究中，患儿开始异氟醚治疗的平均时间，是在其实施有创机械通气后的13小时，其持续使用时间平均为54.5小时。

所有患儿的平均基线pH和二氧化碳分压（PCO2）分别为7.13和87毫米汞柱。而在异氟醚治疗开始4小时后，其pH和PCO2检测值分别为7.24和64毫米汞柱，较基线时均有显著改善。异氟醚的滴定剂量由临床研究小组自由裁量，但其总体目标一般是要达到约0.5%~1%的最低肺泡浓度。

低血压是其常见的一种副作用，有77%的患儿需要合并使用血管升压类药物。其他重要的副作用包括心律失常，神经系统症状和空气泄漏。

另一个较小的病例系列报告，共涉及10例致命性哮喘患者，这些患者在使用了异氟醚治疗后，也出现了动脉血pH值及PCO2的改善。与其他的病例系列一致，在接受异氟醚治疗时，80%的患者出现了低血压，并需要使用血管升压类药物。

来自美国儿科健康信息系统医院组的一项回顾性病例研究发现，在使用机械通气的严重哮喘急性发作患者中，只有3%人接受了吸入麻醉剂作为抢救治疗。而且，此类患者吸入麻醉剂的使用，受到很多因素的影响，包括工作人员的经验，是否有麻醉师在场，以及是否有有效的麻醉剂废气清除系统等。

吸入麻醉药使用还与患儿血气和X线监测的增加，PICU停留时间的延长，以及住院费用的增加相关。

此外，哮喘患儿在开始吸入麻醉药治疗后，其再次使用β2受体激动剂和抗胆碱能药物吸入等这些常用治疗方法的机会也会大为减少。然而，这项研究的一个局限性是，其只是基于用药数据进行的分析，而没有对患者的病情严重程度，生理参数或其实验室变量进行评估。

总之，吸入麻醉剂仅适用于接受了气管插管的严重哮喘患者，而且其相对于其他疗法的临床获益目前仍有争论。

体外膜肺氧合

哮喘患者使用体外膜肺氧合（ECMO）技术，可以让肺部得到休息，并能为支气管松弛，以及格鲁布性支气管炎必要时积极的肺灌洗，甚至有限的支气管镜检查提供所需的时间。

在1986~2007年期间，体外生命支持组织（ELSO）共登记报告了64例接受ECMO治疗的难治性哮喘患者，其报告的患者生存率为94%。在这些患者中，有三分之二的病例来自2002~2007年期间，另外三分之一则来自2002年前的16年时间，这表明ECMO在哮喘患者中的使用，近年有明显的增加。

在一个更为详细的研究中（尽管是单中心的描述），Hebbar等报告了13名重度哮喘儿童（年龄中位数为10）使用ECMO支持的情况。所有患者在使用ECMO前，一般都接受了积极的药物和麻醉剂治疗，包括静脉使用β2受体激动剂和氯胺酮输注等。

在使用ECMO前，患者的中位数动脉PCO2和血清pH值分别为130毫米汞柱和6.89。这些患者使用ECMO支持的中位数时间为95小时，而所有13名患儿均存活，且无神经系统后遗症。

总之，对于继发于重症难治性哮喘的呼吸衰竭患者而言，ECMO仍然是其一个重要的治疗选项；但相对于机械通气或其他侵入性治疗而言，实施ECMO治疗的最佳时机，仍有待进一步的研究数据来加以明确。

专家点评

由于缺少确切的资料，儿童重症哮喘的急救治疗往往具有很大的差异和不一致性，而上述辅助疗法的应用，更是主要取决于各地的实践经验，可利用的资源，以及施救者的喜好。

所有急性哮喘发作的儿童都应依照现有指南接受一线治疗。对于那些经初始一线治疗反应不佳的患儿，应将其收住PICU，并考虑选用上述辅助治疗。但特别需要记住的是，辅助疗法只是哮喘一线治疗策略的附加措施，而不是其替代措施。

尽管缺少对于PICU内重症哮喘患儿使用这些辅助疗法治疗效果的证据支持，但这些辅助疗法的使用还是比较普遍的。据报道，因哮喘而接受气管插管患儿静脉使用镁剂的比例已达到32%~40%。

而来自美国和澳大利亚的报告显示，其静脉使用甲基黄嘌呤衍生物和β2受体激动剂的比例，也分别达到了约44%和17%~87.2%。上述两国静脉使用氯胺酮和吸入氦氧混合气的比例则分别为37%～47%，和18%～22%。

鉴于缺少明确的资料，临床医生必须利用其自己的临床知识，逐个判断每位患者使用上述辅助疗法所可能取得的获益。由于接受气管插管的哮喘患者容易出现空气滞留，并有较高的发病率和死亡率，所以，在判断辅助疗法获益时，应以能避免有创机械通气作为重要的优先指标。

上述辅助疗法的副作用主要包括以下方面，即，静脉使用甲基黄嘌呤衍生物和β2受体激动剂所致的心动过速和震颤；以及使用上述药物和硫酸镁时，所引起恶心等。

对于伴有中度下呼吸道梗阻的哮喘患者，无创正压通气也是一种可行的治疗选项，其也可考虑与上述辅助疗法联合应用。

尽管有创机械通气存在一定的风险，但对于存在严重气道阻塞，呼吸功显著增加，低氧血症，以及面临呼吸停止风险的危重哮喘患者，还是应该及时为其实施气管插管和有创机械通气。

严重哮喘患者的通气支持可能是必不可少的，但其超出了本综述的研究范围。为此，本文推荐读者参阅现有的一些有关重症哮喘无创呼吸支持和有创机械通气方面的优秀出版物。

考虑到人-机匹配的难度，空气滞留加重的风险，以及在从极度负压向正压通气过度时所见到的复杂心肺相互作用，为严重哮喘急性加重患者实施气管插管时必须小心、谨慎。

在插管时，静脉使用氯胺酮作为支气管扩张剂和镇静剂，对患者可能是有益的。在插管后，吸入麻醉药和体外呼吸支持也应被视为可能的救援性治疗。

根据目前的资料，本文提出了一个基于证据的治疗升级算法（表1）。当然，在采用这一升级算法时，还应根据最新的证据，当地的资源，以及各自医疗中心的专家意见等，对其进行性适当的修改。

表1.   所提出的儿童急性重症哮喘治疗升级算法 

五年展望

在接下来的5年里，将有更多正在进行的研究会公布其研究结果，从而为我们增加更多的相关数据。我们正热切地等待着最近完成的一项RCT的研究结果。这项研究在标准哮喘治疗的基础上，为PICU内的哮喘持续状态患儿分别添加了静脉使用特布他林或安慰剂治疗。

其特布他林或安慰剂剂量，主要根据按临床哮喘得分量化的病情严重程度进行滴定。该研究所比较的预后指标，包括PICU停留时间，肺功能和副作用等。

另一个即将到来的RCT，将研究在急诊科标准疗法基础上，添加硫酸镁或安慰剂雾化吸入的疗效，该研究有望在2017 年完成。其主要终点事件是受试者的住院率，次要终点是2组患者从随机后的基线值到其随机后240分钟时的儿科呼吸评估指标，呼吸频率，血氧饱和度及血压的变化。

基因组成对哮喘严重程度及其急性加重的影响，在未来5年内也会继续得到探讨。β2受体的基因变异已被证明可影响特定人群危重哮喘患者的β2受体激动剂治疗效果。

一些研究人员推测，患儿的β2肾上腺素能受体基因型与其接近致命的哮喘发作相关，并开展了一项病例–对照研究，以评估这种基因型在住院和门诊哮喘患者，以及健康对照者中的表达情况。

此外，随着体外支持技术（ECLS）的持续改进和新发展，未来几年内，其在严重哮喘患者中的使用可能会有增加。ECLS可以为患者的肺脏提供“休息”机会，并能为急性哮喘发作患者在等待其炎性改变逆转期间，提供一种实施肺保护性通气策略的可能。

关键问题

1.所有急性哮喘发作的儿童都应依照现有指南接受一线的治疗。对于那些经初始一线治疗反应不佳的患儿，应将其收住院，并考虑在一线治疗策略的基础上添加（而不是替代）上述辅助治疗。

2.在急诊科静脉使用镁剂，可降低患儿住院率、PICU停留时间，及其插管率，但对于其在PICU内的持续使用，目前只有很少的证据。此外，有有限的数据支持在急诊科对危重哮喘患儿使用镁剂雾化治疗。

3.静脉使用β受体激动剂或甲基黄嘌呤衍生物可作为二线治疗，但这些药物与显著的副作用增加相关。

4.吸入氦氧混合气是一种安全的疗法，其或能改善重度哮喘发作患者的肺功能。

5.吸入麻醉药和静脉使用氯胺酮，具有支气管扩张和麻醉/镇静作用，对于需要机械通气的严重哮喘患者可考虑选用。

6.在过去的二十年中，体外膜肺氧合技术在难治性严重哮喘中的使用已持续增加，而且尽管病情严重，使用该技术的患者仍然有很高的生存率。