代谢危象(metabolic crisis)迄今并无明确定义，一般指由于各种原因造成的机体代谢紊乱引起的临床危象。若不及时诊断处理，可很快致死或致残。这类患儿常首先就诊于急诊科，急诊医生应快速识别、治疗，纠正代谢紊乱，挽救患儿生命。
代谢危象的病因繁多而复杂，任何疾病只要引起机体严重代谢紊乱，均可导致代谢危象。临床常见的内分泌疾病如糖尿病酮症酸中毒或非酮性高深昏迷、先天性肾上腺皮质增生所致的肾上腺危象，以及肾功能衰竭及其他原因引起的严重电解质紊乱等均属代谢危象。
此类情况相对常见，临床医生比较熟悉其表现和诊断、治疗，不再赘述。先天性代谢病(inborn errors of metabolism，IEM)引起的代谢危象临床比较少见，加之病因复杂，表现缺乏特异性，造成临床医生对其认识不足，识别困难。本文重点介绍其识别和紧急治疗。
1发病机制
IEM也称遗传代谢病(inherited metabolic dis-orders)，是基因缺陷导致其编码的酶类缺乏或结构异常，致使代谢底物不能按正常途径进行代谢导致的一类疾病。多为单基因隐性遗传。多数IEM的临床表现出现于新生儿和儿童期，但也有成人期发病者。
目前已知的IEM超过1000种，单一病种的发病率不高，且有明显种族差异。但总体发病率并不低，在不同种族的活产婴儿中可达1:318-1:3760，因此并非罕见。在急性重症儿童患者中比例更高，国内外的研究均报道达2%左右。
IEM导致临床症状的机制可分为3类：小分子毒性物质蓄积、能量不足和异常大分子代谢产物的积聚。引起代谢危象的机制主要有两种：小分子毒物蓄积和能量产生严重不足。具体到发生代谢危象的某个患儿，则可能两种机制同时存在。
1.1 小分子毒性产物蓄积 主要是有毒的小分子中间代谢产物的蓄积。此类疾病包括尿素循环障碍、有机酸或氨基酸代谢异常、脂肪酸氧化障碍、半乳糖血症及果糖不耐受等。有毒的小分子物质包括氨、有机酸、氨基酸、长链乙酰肉碱／乙酰辅酶A酯和有毒的碳水化合物代谢产物等，常因进食含相关物质的食物诱发代谢危象，表现为代谢性酸中毒及毒性代谢产物的其他毒性作用。
1.2能量产生不足此类疾病有3种机制引起机体能量严重不足，导致代谢危象。
1.2.1 对饥饿的耐受性降低表现为血糖稳定障碍，对饥饿的耐受性降低，轻微饥饿即可导致严重低血糖。包括糖原累积病、糖原异生障碍和先天性高胰岛素血症。长链脂肪酸氧化障碍由于具有毒性的乙酰肉碱／乙酰辅酶A酯积聚，也有类似表现。
1.2.2酮体合成障碍包括脂肪酸氧化障碍、酮体生成或分解障碍，此类疾病当糖原储存耗竭时，作为替代能源的酮体不足或分解障碍，导致机体能量严重不足。
1.2.3线粒体能量代谢障碍 包括丙酮酸激酶复合物和呼吸链的缺陷，导致线粒体能量代谢障碍，主要表现为代谢性酸中毒。
2临床表现
不同IEM的发病年龄不同，但更常见于新生儿和儿童期。发病时间早晚和严重程度取决于有毒产物蓄积或能量缺乏的程度。临床表现常常缺乏特异性，多为多器官受累，也可单器官受累。
可表现为智力发育落后或倒退、听力障碍或耳聋、视力低下、肌张力异常和舞蹈症、肝肿大、肝硬化、扩张性或肥厚性心肌病、心律失常、肾脏肿大、肾功能衰竭等，眼部可有白内障、角膜斑、晶体脱位等异常。往往发病越早，病情越重，病死率越高。
多数小分子毒性产物蓄积导致IEM代谢危象发病于新生儿和婴儿期，出生时多无明显异常。蛋白质和脂肪分解代谢障碍者的典型表现是生后数日内出现吸吮无力、精神萎靡，并迅速进展为昏迷，常被诊断为脓毒症。
此后数月由于生长快速，合成代谢旺盛，加之来自母体的抗体保护作用，很少发生感染等诱发因素，因此发病较少。至年龄接近1岁时，由于感染机会增多、食物种类增加、进食食物量增多，以外源性毒素积聚为主的IEM如半乳糖血症、遗传性果糖不耐受等，常在此期于进食上述外源性食物成分（乳糖、果糖等）后出现临床症状。
能量产生不足的IEM引起代谢危象的时间亦因疾病不同而异。以能量代谢障碍为主的IEM代谢危象，常于新生儿期有明显乳酸酸中毒和围生期窒息。由于能量不足，其宫内和生后的生长发育常落后。对饥饿耐受性减低的IEM很少在新生儿期发生代谢危象，多数出现于生后下半年，停止夜间喂养后，或感染等引起的呕吐、进食间隔时间延长等情况下，此时由于葡萄糖的供给减少出现低血糖。
代谢危象的表现同样缺乏特异性。常见表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、精神萎靡、嗜睡或行为改变。若未及时处理，则可迅速出现惊厥、昏迷、呼吸异常，甚至在数小时或数天内死亡。可有多种诱因，以感染、饥饿和剧烈运动较为常见，亦有报道疫苗接种导致代谢危象发作者。
3 IEM代谢危象的诊断
代谢危象的诊断不需要临床医生记住各种酶类的名字、代谢底物的代谢途径以及某种IEM的基因异常、酶类异常等，主要取决于是否考虑到了此种可能。病史、症状和体征及常用辅助检查常常可提示IEM代谢危象的线索，代谢病筛查则可提供更进一步诊断的依据。
3.1提示IEM的临床症状和体征IEM临床表现缺乏特异性，其症状、体征也常与其他常见临床疾病相似。因此，在临床工作中熟知下列提示IEM的症状、体征有助于IEM代谢危象的识别。
出现全部下列表现或其一时应怀疑IEM的可能：(l)原来行为和喂养正常的婴幼儿在短时间内（几小时或几周）出现危及生命的严重情况；(2)新生儿期或婴儿期出现惊厥和（或）肌张力减低，特别是顽固性惊厥；(3)新生儿或婴儿有异常气味。
出现下列表现，特别是与前述表现同时存在时，应高度怀疑IEM:(1)持续或反复呕吐；(2)生长发育迟缓（体重增长缓慢或体重下降）；(3)呼吸暂停或呼吸窘迫（呼吸频率增快）；(4)黄疸或肝肿大；(5)疲乏、昏睡；(6)昏迷，特别是间歇性昏迷；(7)难以解释的出血；(8)家族中，特别是兄弟姐妹中有不明原因新生儿、婴幼儿死亡史或类似疾病患者；(9)父母为近亲结婚；(IO)脓毒症（特别是大肠埃希菌感染脓毒症）。
3.2初步辅助检查 由于IEM代谢危象主要由毒性小分子物质积聚和能量产生不足两种机制引起，小分子毒性物质主要为氨和各种有机酸、氨基酸等酸性物质；能量产生不足则常由低血糖或酮体生成不足等因素引起。
因此常规的辅助检查常常可提示IEM。怀疑IEM代谢危象时，初始的辅助检查应包括下列项目：(1)血气分析；(2)血糖；(3)全血细胞计数（IEM常见血小板减少）；(4)尿常规和酮体；(5)血氨；(6)血清电解质；(7)血清尿酸；(8)肝功能检查，包括酶学和胆红素；(9)血乳酸和丙酮酸。
上述辅助检查结果提示的IEM诊断线索见表1。
Calvo等总结1990至1998年间184例确诊的IEM病例中53例需急诊治疗的代谢危象的诊断过程，其中18例(34.0%)为线粒体疾病，13例(24.5%)为有机酸尿症，7例(13.2%)为氨基酸代谢异常，5例(9.4%)为尿素循环障碍，5例(9.4%)为β-氧化障碍，5例(9.4%)为碳水化合物代谢障碍，反映了引起代谢危象的常见IEM类型；同时认为IEM代谢危象的简化诊断流程可提示常见IEM诊断思路，适合急诊应用（图1）。
3.3IEM的筛查和确诊检查 IEM确诊需进行复杂、耗时的酶学和基因检查，在急诊难以完成。
目前已开展的IEM筛查主要包括尿筛查和干血片串联质谱检查。前者主要检查尿中的有机酸含量，主要用于发现有机酸代谢异常；后者主要检测氨基酸和乙酰肉碱，主要用于氨基酸代谢异常和脂肪酸代谢异常的检测。可较快获得检查结果，对可疑病例应及早进行。根据初步辅助检查和筛查结果，进行有针对性的酶学和基因学检查，以期尽快明确诊断。
对怀疑为IEM的死亡患儿，则应在死亡后l-2h内留取血清和血浆各10 ml、干血片、尿液20-30 ml（-20℃保存）、EDTA抗凝全血3-5 ml（准备行DNA检查），行皮肤活检成纤维细胞培养，以备行IEM检查确诊，并尽量动员进行尸体解剖。
凡有可疑的IEM临床表现，特别是高度可疑临床表现时，即应考虑IEM代谢危象，并在抢救治疗的同时，及时行上述快速检查，以发现IEM的线索和可能的类型，以便及早确诊和给予特异性治疗。
4 IEM代谢危象的急诊处理
IEM代谢危象的处理原则是：按儿童高级生命支持的原则及时评估并处理可能危及生命的危急症状；纠正代谢紊乱，及时清除毒性物质；补充代谢辅助因子；提供充分的液量和热量并控制外源性毒性物质的摄入。
4.1 稳定呼吸和循环 所有患儿均应按儿童高级生命支持的方法进行快速评估，若评估中发现有危及生命的严重情况，如心搏骤停者立刻开始心肺复苏，严重呼吸窘迫或呼吸衰竭、休克和心肺衰竭应立刻予保证气道开放、高浓度给氧、扩容纠正休克等复苏治疗，维持呼吸和循环功能。
4.2 纠正代谢紊乱 包括尽快纠正低血糖并维持血糖正常；纠正严重代谢性酸中毒；清除血氨等小分子毒性物质；维持水电解质平衡。
4.2.1维持血糖水平IEM代谢危象的低血糖常比较严重且难以纠正。对于低血糖患儿，首先给予葡萄糖0.5-1.0g/kg，静脉注射，随后持续静脉输注葡萄糖，维持血糖稳定在120-170 mg/dl(6.7-9.4 mmol/L)以减轻分解代谢。常需较高的输入葡萄糖速度，可达12-15 mg/(kg.min)。治疗过程中应监测血糖，根据血糖情况随时调节葡萄糖的输入速度。严重高血糖患儿则可予普通胰岛素0.2-0.3 U/(kg.h)。
4.2.2纠正酸中毒血浆碳酸氢根< 10 mmol/L时应予碳酸氢钠，开始剂量为0.25-0.50 mmol(kg．h)，治疗过程中监测血气分析，并根据血气分析结果及时调节碳酸氢钠的剂量和速度，严重者可能需高达0.5-1.0 mmol/(kg．h)。
4.2.3增加毒物排泄
4.2.3.1 高氨血症的治疗尿素循环障碍所致高氨血症伴脑病者，予苯甲酸钠和苯乙酸钠，负荷量均为250 mg/kg(5.5g/m2)，用10%葡萄糖20 ml/kg稀释后于1-2h内输入。怀疑为尿素循环障碍不伴酸中毒者，予10%盐酸精氨酸200-600 mg/kg静脉输入。
负荷量后，继续予苯甲酸钠250-500 mg/(kg.d)、苯乙酸钠250-500 mg/(kg.d)、精氨酸200-600 mg/（kg.d）持续静脉输入。上述药物静脉输入时均应稀释至1%-2%的浓度并经中心静脉导管给药。已确诊的氨甲酰磷酸合成酶缺乏症和鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏者，盐酸精氨酸剂量减至200 mg/kg。左旋肉碱可结合并灭活苯甲酸钠和苯乙酸钠，因此应避免同时使用。
4.2.3.2左旋肉碱有助于有机酸的排泄左旋肉碱的剂量见4.3部分。
4.2.4血液净化治疗 对于病情危重或药物治疗效果不佳的IEM代谢危象，血液净化可起到挽救生命的效果。血液净化可有效清除血氨、有机酸分子等小分子毒性物质，常用方法有腹膜透析、血液透析和持续肾替代治疗。McBryde等报道21例接受血液净化的IEM代谢危象患儿，总病死率为61.1%。
Arbeiter等报道接受持续血液净化和腹膜透析的21例高氨血症患儿中，所有患儿的血氨水平均明显降低。接受持续静脉静脉血液透析患儿的病死率为18%，而接受腹膜透析患儿的病死率为50%，提示持续静脉静脉血液透析可提高存活率。6个月随访发现，存活的患儿中43%无后遗症，43%有中度智力发育迟缓，14%有严重智力发育落后。因此，对严重高氨血症和酸中毒，应及早开始血液净化，并首选持续静脉静脉血液透析治疗。
4.3补充代谢辅助因子使用药理学剂量的维生素辅助因子以提高残存的酶活性。常用：维生素B1（硫胺素）5-20 mg/kg（最大500 mg）口服，每日1次；生物素5-20 mg口服，每日1次；维生素B12（氰钴胺）1-2 mg肌肉注射，每日1次；维生素B2（核黄素）200-300 mg口服，每日3次；左旋肉碱100-200 mg/kg，每日3次口服，或25-50 mg/kg静脉注射，随后予25-50 mg/(kg.d)，最大量3 g/d。
4.4纠正水、电解质平衡紊乱IEM患儿常因进食减少、尿量增多等因素存在不同程度的水、电解质平衡紊乱，应根据情况予以纠正，并维持水、电解质平衡。
4.5 提供充足的热量和液量 热量至少应达60 kcal/kg，以减轻或避免分解代谢，同时在纠正脱水的基础上，供给足够的液体维持机体代谢所需。
4.6避免外源性毒性物质的摄入 已明确诊断者给予相应的饮食治疗，如果糖不耐受者避免摄入果糖，尿素循环障碍者限制蛋白质的摄入。未明确诊断者可暂禁食，所需能量由葡萄糖提供，待病情缓解后再进食，诊断明确后根据原发病给予饮食治疗。
5小结
IEM代谢危象并非罕见，其临床表现缺乏特异性，但病情进展迅速，可在短时间内导致死亡。急诊医生不必熟知各种参与代谢的酶类和底物的代谢途径，只要熟悉提示IEM代谢危象的临床表现特征，及时进行相关辅助检查，即可及时发现IEM代谢危象。及时纠正代谢紊乱可改善IEM代谢危象的预后，提高存活率，减少后遗症，是治疗的关键。
文章摘自《中国小儿急救医学》2014年6月第21卷第6期P346-349
文章作者：高恒妙
