近期，新英格兰医学杂志报道了一例小头畸形和发作性青紫病例。
男，10.9月大，头小、发育迟缓，发作性紫绀20天入院。家长诉患儿在无帮助下不能独自翻滚和坐起；婴儿配方奶粉经口喂养，按时接种疫苗，无过敏史；和父母及哥哥居住一起；父母为白人，家族无类似病史；母亲有两次自发性流产史；父母和哥哥均体健、头围正常；其外婆有悬雍垂裂史，但三代内其他成员均无发病史。
体格检查：T：36.2℃，血压116/55 mm Hg，脉搏120次/分，呼吸50次/分（肋骨深度收缩）；经鼻导管给予1 L/min的情况向氧饱和度为99%。双肺清。
神经系统专科检查：能够自发睁眼，眼球运动不能随视觉刺激向相应的方向运动，但能够在强光照射下闭眼，角膜反射正常；光反射存在，能从4 mm收缩到2mm；面部对称无面瘫；病人仰卧位时腿外展,两臂伸直,手握成拳头状；有自发的、对称的、抵抗重力的肢体动作；头部控制及躯干张力弱，不能独自坐起和偏向左侧；膝反射活跃（+++），踝阵挛；双侧足底握持反射存在。
血液中电解质水平、葡萄糖、尿素氮、血清总蛋白、白蛋白、钙、磷、镁、肌酸激酶、甘油三脂、促甲状腺素、铜、碳水化合物-缺乏转铁蛋白、阴离子间隙和肝功能测试的结果均正常。磁共振如图所示。
A、C为患儿，B、D为正常对照儿；A中白箭头和很箭头分别示桥脑和延髓发育迟缓、不全，箭头为胼胝体不全；C中雪花点示脑体积缩小，白质高信号异常。
住院期间经过不断的检查、治疗，最后因高同型半胱氨酸血症、低蛋氨酸水平及不存在贫血考虑诊断为严重的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏症。加上后来的脑脊液叶酸水平测量和MTHFR基因序列测定最终确立了诊断。
亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸盐，使之能为同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸。该酶是人体叶酸代谢中的一个重要的酶。前者即5,10-亚甲基四氢叶酸生物学作用为细胞内一碳基团的传递体，参与嘌呤和嘧啶的合成及DNA修复过程；
此外，5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，在甲硫氨酸合成酶的催化下，同型半胱氨酸接收甲基基团，生成蛋氨酸，并进一步复甲基化为S-腺苷甲硫氨酸，参与体内广泛的甲基化反应。这一代谢途径的正常运转在维持DNA正常甲基化和核苷酸从头合成以及DNA修复是至关重要的。
严重的MTHFR缺乏症相当罕见，但是又是叶酸代谢异常最常见的疾病。至今已有接近100例的案例报道，不到15例是在6周以前发病。该病的临床表现依据年龄的不同而不同；在新生儿或早期婴儿期，癫痫和急性神经功能恶化是最常见的首发表现。
在较大一点的婴儿或者儿童则表现为非特异性精神运动障碍，获得性头小畸形和突然的病情恶化（如呼吸衰竭）；在更大一点的患者，则表现未孤立性卒中、动脉或静脉血栓栓塞性疾病、脊髓变性。
治疗这个疾病（即甲基化缺损）主要有降低同型半胱氨酸水平（随后则降低了血栓栓塞的风险）及维持蛋氨酸水平（正常化蛋氨酸在中枢神经系统的可用性）；既能降低同型半胱氨酸水平又能维持蛋氨酸的正常水平的治疗方案就是补充甜菜碱（甜菜碱能够通过在肝和肾里旁路途径再甲基化同型半胱氨酸去形成蛋氨酸）；额外的治疗包括一些叶酸和涉及到酶代谢的辅因子的补充治疗等。
该患儿经过正确的治疗后，在随后的一年随访期内，虽然发展较同龄儿童仍有延迟，但是却在逐渐的改善。而在18月时随访，磁共振则未再发现静脉窦血栓、增加的髓鞘形成（特别是双侧顶叶、颞叶中部、缘上回），脉络丛缺损仍旧存在。
