心面皮肤综合征临床诊断及管理指南

2014-12-27 09:10 来源:丁香园 作者:wangmengxuan
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心-面-皮肤综合征(CFC)是RAS心肌病群的一种,并且与该病群中其他类型如努男综合征 (NS)及科斯特洛综合征 (CS)有很多相同的临床特征。CFC是一个常染色体显性遗传病,绝大多数患儿发生BRAF、MEK1、 MEK2基因突变,少数患儿发生KRAS基因突变。CFC最常见的症状是颅面部畸形、先天性心脏病、皮肤异常、生长发育迟缓、胃肠道功能障碍、智能障碍及癫痫等。尽管CFC有其特点,但其许多临床症状与NS及CS有重叠,因此,CFC诊断标准尤其是新生儿期诊断标准的制定非常困难。目前CFC全世界范围内的发病率不祥,据估计日本CFC发病率为1/810000。区分CFC及其他RAS心肌病很难,因此,保健科及研究CFC的内科专家在2012-11-5日召开了一次国际会议以制定CFC患儿诊断及管理指南。

1986年Reynolds 、Baraitser、 Patton等首次报道CFC。报道中8例患儿存在独特的面部特征、外胚层发育异常、心脏畸形及智能障碍等临床表现。有专家认为CFC患儿的面部特征与NS重叠,也有人认为CFC是一个与NS不同的独特的综合征。

2001 发现PTPN11 是NS的发病基因之一,但CFC患儿并无PTPN11基因突变,并且CFC患儿也无可导致CS的HRAS基因突变,这从分子机制方面证明CFC、NS、CS是不同的。

最终在2006年2个研究组证明了CFC是一个由4个基因突变导致的异质性疾病:BRAF、 MEK1、MEK2和KRAS。

分子机制

Ras/MAPK传导通路是目前研究最多的信号转导级联反应,因其在肿瘤发生发展过程中的作用而被熟知。这个转导通路在细胞的增殖、分化、运动、细胞凋亡及衰老过程中起到非常重要的作用。因蛋白激酶、BRAF、MEK1或MEK2杂合突变激活引起的Ras/MAPK转导通路失调会引起CFC。小GTP酶基因KRAS的突变可引起CFC及NS。不到75%的CFC突变阳性患者中有BRAF杂合基因突变。不到25%的CFC患者有MEK1 (MAP2K1) 和MEK2 (MAP2K2)杂合基因突变。最常见的是MEK1 p.Y130C错义突变。MEK1和MEK2均为苏氨酸/酪氨酸激酶,这两个异构体具有磷酸化激活ERK1、ERK2功能。CFC患儿MEK突变蛋白功能研究显示其MEK突变蛋白均被激活。CFC是典型的从头杂合突变的结果,生殖系嵌合体的CFC患儿还未报道过。

基因型/表型关系

到目前为止,关于CFC基因型表型的关系的研究很少。一个有统计学意义的基因型表型研究是肺动脉狭窄的发生率:RAF基因突变患儿中50%有肺动脉狭窄,MEK基因突变患儿中肺动脉狭窄发生率为37%。尽管研究显示无统计学意义,MEK基因突变患儿也可能与早产、室间隔缺损、胸部畸形、泌尿生殖系统异常、皮肤异常有关。BRAF基因突变可能与肥厚性心肌病(HCM)、房间隔缺损、中至重度智能障碍,显著喂养困难有关。总的来说,KRAS基因突变患者有轻至中度智能障碍、面部畸形、身材矮小、皮肤异常、眼球异常等。建立CFC患儿分子病因学对制定合适的医疗护理、遗传咨询及复发危险和病史方面都有重要意义。

CFC基因检测

所有怀疑CFC的患儿均应由经验丰富的遗传学专家进行基因检测及分子测试。若患儿CFC分子检测阴性,则可行其他RAS心肌病基因检测进行鉴别诊断,若依然阴性,则需行染色体微阵列分析筛选染色体微小缺失或微小复制,这可能与CFC相重叠的表型有关。若以上检查均阴性,遗传学专家可考虑全外显子组或基因组测序诊断。

鉴别诊断

CFC最早的临床特征为胎儿期超声示胎儿颈部透亮度增加,有时为囊状水瘤,77%可见羊水过多,50%以上患儿早产。颅面部特征、心脏疾病、喂养困难、生长延迟等通常为出生后初诊为CFC的线索。在2002年,曾基于82个临床案例后制定了一套CFC索引以帮助诊断。但是目前并无确定诊断为CFC的特异病征,颅面部特征如大头/相对大头畸形、额头高大、双颞侧变窄、面部宽度增宽深度加深、五官粗糙、下巴小等,头发稀疏、卷曲、易碎,眉毛稀少/缺如,皮肤角化等在CFC患者很常见,并且这些症状比其他RAS肌群病症更常见。患儿眼部特征包括上睑下垂、睑裂下斜、内眦赘皮褶皱;鼻子基底部过宽、球状鼻头、鼻孔前倾;嘴巴大,人中沟深;上颚窄小并高拱或者上腭裂开,耳朵低垂并后翻等。随着年龄增长,患儿面部变得粗糙,面部特征变得不那么明显。许多CFC的临床特征与NS和CS有重叠。由于在医疗管理、远期预后、遗传风险方面的不同,在这些有重叠的综合征之间做出正确的诊断尤为重要。因此在CFC与多雀斑NS、Baraitser-Winter 综合征、头发疏松的NS患者的鉴别诊断中,还要考虑其他情况。

心血管系统症状

近75%的CFC患儿有各种各样的心血管疾病。患儿一旦疑诊/确诊CFC,就应至小儿心内科医生就诊并行超声心动图检查。最常见的心脏疾病是肺动脉瓣狭窄(PVS),约见于45%的CFC患儿,偶见肺动脉瓣发育不良。PVS既可单独发生,也可与其他例如房间隔缺损或肥厚性心肌病(HCM)等心脏缺陷联合发生(约占20%)。心内科医生可能会进行心导管检查,若肺动脉瓣严重狭窄则需行肺动脉瓣球囊扩张术(尽管手术不一定都能成功)。尤其是患儿合并多个心脏缺陷时,在行球囊扩张术前需请心外科医生会诊。心外科手术包括肺动脉瓣切开术,必要时行其他缺陷的修补手术。40%的CFC患儿有肥厚性心肌病(HCM),可在婴幼儿时期发病,严重程度不同,有时进展很快,最终可能导致患儿死亡或心脏移植。也有患儿仅有轻度心肌增厚,但可随时间加重。一个21岁死亡的CFC并HCM患者尸检发现肺动脉高压及肺血管改变(3级)。通常来说,CFC并轻度HCM幼儿及青年患者仅需要心内科医生定期评估其心脏功能。较严重的CFC并HCM患者需要用β受体阻滞剂治疗或行心肌切除术以减轻左室流出道梗阻。CFC患儿合并的其他类型的心脏病为房间隔缺损(18%-28%)、室间隔缺损(11%-22%)以及一些更少见的缺陷如二尖瓣发育不良、主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄等。以上这些状况均应由心内科医生管理并按时评估患儿心脏功能,以决定何时做何种干预措施如心导管检查、合理用药、室间隔缺损修补及相关外科治疗等。相比于CS患儿,CFC患儿发生心律失常的情况并不多见。之前报道的心律失常包括:室上性心动过速、房室传导阻滞、预激综合征。患儿心律失常的管理需要咨询心内科医生。关于CFC患儿心脏病的自然病史及肥厚性心肌病是否会在较大患儿进展目前了解很少。所有CFC患儿即使之前超声心动图检查正常或者幼年时行先天性心脏病修复术的患儿都应当定期由心内科医生评估心脏功能。

皮肤科症状

皮肤表现是CFC患儿主要的临床特征,对CFC的临床诊断及鉴别诊断都很重要。由于其严重程度因参与发病的外胚层不同,几乎所有的患儿皮肤病变有其自己的特征,也正是这个原因定期咨询皮肤科医生及随访尤为重要。其临床表现主要有:卷发、鬓角头发稀疏、头发生长不良、胳膊汗毛及腿毛稀疏。红斑病是由于无毛囊导致的眉毛红斑及眼睫毛稀疏或缺无,仅10%CFC患儿眼睫毛正常。皮肤大量获得性黑色素细胞痣是CFC显著的临床特征,而在其他RAS心肌病群该症状较少见。随着患儿年龄增长,100个痣的患儿并不少见,并且这些痣并不只局限于阳光暴露区域。到目前为止,还没有CFC患儿色素痣恶化的报道。大部分患儿有毛囊角化病(四肢和/或面部毛囊角化)。大部分CFC患儿由于皮肤角化过度不耐热、多汗、有狐臭。其他皮肤损害包括皮肤干燥、湿疹、指甲生长过快所致指甲营养不良、广泛色素沉着、耳垂折痕、黑棘皮病、乳头增生、指甲折痕等。在典型CS患儿可见鼻腔及肛周刺瘤,这在CFC患儿不常见。约25%的CFC患儿可见血管瘤,这一发生率高于其他RAS心肌病,但其自然病程与普通人相似。一些皮肤病损与时间相关,所以经常在青少年或青年患者发病。 承压区会出现掌跖垫,并且经常发生周围淋巴水肿,最常见于下肢。发生淋巴水肿的患儿建议早期预防及治疗皮肤感染。

神经系统症状

CFC患儿普遍出现神经异常并且严重程度不一。 肌张力低下、运动迟缓、讲话迟缓、学习功能障碍等为主要的神经系统症状。常见的神经系统检查能检测出患儿大头畸形、肌张力低下、视觉障碍、皮质髓质通路异常、感觉异常等。CFC患儿很少发生周围神经病变,但不排除漏诊的存在。患儿脑部MRI显示,约9%-85%的CFC患儿有神经系统器质性病变,包括脑室增大、脑水肿、皮质萎缩、Virchow-Robin间隔增大、髓鞘异常等。报道的其他结构异常有Chiari I 型畸形、蛛网膜囊肿、灰质异位、胼胝体异常、小脑钙化、脑室周围白质脑病等。由于仅38%-50%的患儿做过脑部MRI或CT检查,所以专家们认为神经系统畸形可能高于上述值。因MRI检查有利于CFC患儿的诊断及治疗,故建议CFC患儿均行MRI检查。不同神经系统畸形有利于鉴别CFC与NS。不同于其他RAS心肌病群,40%-50%CFC患儿有各种各样的癫痫症状。癫痫类型包括混合型、全身强直-阵挛型,失神发作/婴儿痉挛症。婴儿痉挛症在正常儿童少见但在CFC患儿非常常见。当患儿有疑似婴儿痉挛症或其他类型癫痫的临床症状时,需至神经科医生就诊并急行脑电图检查。对婴儿痉挛症及时的诊断与后续治疗对预防永久性神经系统后遗症非常重要。并发癫痫的CFC患儿单用抗癫痫药物很难控制,通常需要联合使用抗惊厥药物。多药物联合治疗则可能会增加药物相关副作用,这可能会给本来就有学习障碍及发育延迟的CFC患儿带来负面影响。神经科医生应按需对CFC合并癫痫患儿进行长期的神经系统再评估。

认知及行为

CFC患儿神经系统后遗症极少被研究,患儿智力、运动、社交、行为方面表现也有很大不同。90%-100%的CFC患儿存在智能障碍,在智商低于平均智商的CFC患儿中有几个患儿检出BRAF基因突变。患儿早年(出生至6岁)相较于精细动作而言表现出更明显的粗大动作迟缓,这可能是由于肌张力低下的高发生率所致。尽管约18%的CFC患儿不能独立行走,其余患儿一般情况下大约3岁时可以独立行走。患儿语言能力不一,一般而言,CFC患儿在2岁时能开口发音,9%-31%患儿一直不会讲话。患儿基本语言表达能力在青少年时会持续进步。患儿的语言接受能力比语言表达能力强。很多家庭报告说应用简单的标志或辅助语言有助于交流。从医学上讲,所有的CFC患儿均应接受诸如语言治疗、职业训练、物理治疗或辅助专业人员的帮助等特殊教育服务。患儿在学校的表现也因人而异,重度残疾患儿可能进步很小或者没有进步,轻微残疾患儿能学会基本的读写及数学技能。

在行为方面,许多家庭反应患儿易激惹、注意时间短、固执、有强迫性或攻击性行为。也有CFC患儿感觉障碍如触觉防御过强及自闭症的报道。常见的睡眠障碍包括睡眠模式差、盗汗、睡眠呼吸暂停、夜惊等。尽管针对CFC患儿行为治疗的有效性缺乏系统的评估,针对患儿个体的研究可能证明行为干预是成功的。以扩展患儿交流功能为重点的治疗如手语、间断试验训练、自然环境教学等已经被证实对智能障碍儿童或自闭症儿童有效。通过父母对患儿进行干预来调整患儿行为及促进患儿的特殊技能、个性化时间表、功能行为评估的方法也很成功。针对患儿感觉障碍的治疗能提高相关功能。考虑到CFC临床表现的多变性,根据每个孩子独特的发展轨迹进行干预及家庭医疗教育等多方面的的协同是很必要的。

胃肠道及生长发育相关症状

CFC患儿普遍幼儿期生长发育迟缓,并常伴有严重的胃肠道疾病导致的喂养困难,包括胃食管反流、吞咽障碍、口腔感觉异常等。吞咽困难早期表现为产前羊水过多,患儿出生后不能通过进食获得足够能量。约40%-50%的CFC患儿幼儿期需长期通过放置鼻胃管或者行胃造口术来维持营养供给。许多患儿在学龄前期、学龄期及青春期仍需协助喂食。呼吸道并发症如呛咳、吸入性肺炎、慢性呼吸困难等也与患儿吞咽困难有关。厌食及对固体食物口腔感觉障碍可能一直持续到成年。严重的喂养困难、胃食管反流、生长发育停滞并伴有面部特征的类似NS的患儿若同时出现心脏症状则应考虑CFC可能。这类患儿一经确诊应尽早至消化科就诊,早期进行评估并决定是否需要补充营养的治疗或外科手术如胃底折叠术等干预措施。患儿一旦有口腔感觉异常征象则需进行相关治疗。胃食管反流患儿可用质子泵抑制剂治疗。胃肠道蠕动相关便秘在CFC患儿儿童期也很常见并且可能是个终身的难题。消化科专家可以将肠道蠕动相关的便秘同其他如肠扭转不良、功能性巨结肠、肛门狭窄、罕见胃肠道萎缩等原因鉴别开来。CFC患儿便秘可能持续到成年,因此定期随访并制定一个系统的胃肠道方案很有帮助。

内分泌系统症状

身材矮小是所有RAS心肌病群一种常见的症状,这并不奇怪,是因为Ras/MAPK通路在胰岛素样生长因子(IGF-1)的细胞内信号转导通路中起重要作用。IGF-1可以介导生长激素(GH)的生长效应。另外,MAPK的激活在调节垂体生长激素的合成和释放过程有重要作用。因此,Ras/MAPK信号转导通路的调节及其他内在及外在因素,可能导致患儿生长缓慢及身材矮小。据估计,2/3的CFC患儿身材矮小。引起患儿身材矮小的确切原因还不确定,一些患儿可能有GH缺乏,也有的患儿GH抵抗。另外,CFC患儿喂养困难导致的营养缺乏也可能导致患儿生长停滞,当然也可能是IGF-1缺乏导致。尽管美国食品药物管理局批准应用GH治疗NS患儿,但在CFC患儿应用GH还未被研究过。对于NS患儿,GH的应用可以使患儿短时间内提高生长速度并获得适当的成人身高。针对CFC患儿应用GH效果的研究是很有必要的。目前,CFC患儿应用GH仅针对GH缺乏患儿。在患儿婴幼儿及学龄期监测其生长曲线对早期识别患儿生长情况很重要。若患儿身高始终低于同龄人身高第三个百分位或生长缓慢的患儿应当进行生长发育评估。若患儿的体重增长不良并且存在喂养困难、能量摄入不足,则很有必要进行相关的胃肠道评估。最近的报道表明,RAS患儿有较高的自身免疫疾病发生率。因为自身免疫性甲状腺炎在普通人群中也很常见,所以患儿在诊断时建议检测其甲状腺功能。CFC患儿甲状腺功能低下者非常少见,因此须由内分泌科医生决定患儿是否需要定期随访甲状腺功能。CFC患儿可能会有青春期延迟。卫生保健提供者应当从患儿10岁开始每年监测患儿Tanner分期,患儿12-13岁后青春期延迟则应进行相关的内分泌系统评估。

骨骼肌系统症状

骨骼肌系统症状在所有的RAS心肌病群均有发生,在CFC患儿尤为突出。全身性肌张力减退在CFC患儿尤其是新生儿期临床症状特别明显。而患儿运动技能延迟、肌无力、肌肉体积减少等也证明了这一点。随着患儿增长,尽管患儿有粗大运动延迟但其肌无力状况逐渐好转。患儿骨骼肌肌力并不会完全正常,肌肉体积仍不发达,甚至在患儿更大时可能会有肌肉减少。CFC患儿肌张力低下的原因还不清楚,中枢神经功能障碍、肌肉病或者二者共同增加了肌张力低下的发生率。CFC患儿骨骼肌组织活检示肌肉结构相对正常,但肌纤维体积及伸缩性异常,2型肌纤维明显增多。另外,一些初步的观察研究认为CFC患儿氧化磷酸化功能障碍,肌肉内辅酶Q10缺乏。CFC患儿的骨科并发症发生率很高并且可能导致严重残疾,所以患儿在诊断为CFC时即应至骨科就诊。患儿可能并发脊柱侧凸/脊柱侧弯、漏斗胸、关节过度伸展、关节挛缩、扁平足、步态失调等。约33%的CFC患儿并发脊柱侧凸/脊柱侧弯,而这些患儿并没有显性脊柱畸形的证据,为特发性或者神经源性脊柱侧弯。有研究对患儿行MRI检查后发现存在 Chiari I 型畸形,并且这种畸形被认为与患儿脊柱侧弯的发生发展有关。约2/3的CFC患儿中有扁平足,且这种症状似乎比正常人扁平足要严重,患儿常有明显的前足外翻。这类患儿通常采用非外科治疗,若患儿有严重残疾或者有明显的功能损伤,则需行外科矫正手术。有趣的是也有报道过CFC患儿并发骨质疏松的病例,但是有生化证据表明在RAS心肌病群包括CFC存在骨质吸收增加,但这类患儿骨质吸收增加的临床结果还不得而知。

眼科症状

大部分CFC患儿出现眼部症状,报道常见的有斜视、屈光不正、眼球震颤、上睑下垂、视神经发育不全等。与眼科相关的颅面部异常包括眼距过宽、内眦皱襞、眶上脊发育不全等。最近的一个关于突变阳性CFC患儿的大型队列研究证实了CFC患儿存在上述病变,同时发现的还有深度知觉障碍及视力降低。一些在婴儿早期或幼儿期接受斜视矫正治疗的CFC患儿中发现外斜视更常见些。屈光不正包括近视、远视、散光。许多患儿会有眼球震颤,其中有些患儿采用头部姿势来减轻眼球震颤的症状,这些患儿随着年龄增长眼球震颤症状可能消失。弱视也很常见,曾经报道过一个弱视患儿未经干预出现白内障。弱视患儿的眼底检查结果显示相关的视神经病变有视盘发育不全、看似正常的小视盘、视盘边缘倾斜或不规则、视乳头周围色素沉着、视乳头萎缩等。通常不存在眼底前部部分、中央凹、黄斑、周边视网膜或血管的异常。大部分的CFC患儿有眼部症状,但几乎所有的的眼科症状还是可以治疗的,包括上睑下垂、屈光不正、斜视。适当的治疗取决于早期转诊至眼科评估。有视神经病变的患儿可以行头颅MRI检查,对评估引起视神经萎缩的大脑畸形如Chiari I 型畸形、脑积水等很有帮助。

耳鼻喉/听力学症状

CFC患儿常见外耳畸形如耳位低下、外耳廓前后翻转等,其他的还包括耳垂折痕、耳后小缺口、凹陷等,外耳道狭窄、耳垢过多,必要情况下安置耳管也是很常见的。也有听力敏感及听力丧失的报道。关于CFC患儿听力丧失的发病率及类型目前还没有系统的评估,这一问题困扰着很多的CFC患儿。因此,CFC患儿诊断时需至耳鼻喉科进行听力学评估并进行相关咨询。CFC患儿偶尔也可见喉气管畸形例如喉气管软化症、喉裂。一些患儿因严重的气管软化行气管造口术,并且需要耳鼻喉科医生长期的管理。

肾脏/泌尿生殖系统症状

约17%-33%的CFC患儿发生肾脏/泌尿生殖系统畸形。肾囊肿、肾髓质钙化、肾结石、肾盂积水、肾输尿管积水等均有报道。2/3的男性患儿患有隐睾症,这一发病率与NS相似。

血液学/肿瘤学症状

与NS患儿不同,CFC患儿到目前为止没有报道过淤血及出血的情况。曾经报道过1例刚出生患儿一过性血小板减少,1例经常性鼻出血,1例血管性血友病。患儿一旦发现易出血倾向,则需筛查是否有血小板异常及血管性血友病。尽管目前引起CFC的基因突变是一个为人熟知的癌基因通路,但CFC患儿患恶性肿瘤的风险是否增加还不清楚。之前的文献中,不到200例CFC患儿中3例患急性淋巴性病白血病,1例非霍其金淋巴瘤,1例大B细胞淋巴瘤。1例有BRAF基因突变的CFC患儿患肝母细胞瘤,这可能是患儿心脏移植后应用免疫抑制剂引起的。CFC患儿发生恶性肿瘤的风险有待进一步研究。

口腔/牙科症状

CFC患儿有典型的牙齿表型:咬合不良、交叉咬合、高唇系带、高颚弓。口腔不良习惯包括舌头刺突、磨牙、张口姿势。患儿的牙齿萌出类型同一般人相似,尽管可能有不到10%患儿会有出牙延迟。患儿可见牙齿拥挤,但并不比普通儿童发生率高。几乎很少见到缺齿、牙龈增生、多生牙等。患儿常见龋齿。总体来说,CFC患儿牙科疾病并不需要特殊的处理,然而,常规的牙科检查、适当的口腔卫生护理、必要时牙科修复及正畸还是推荐的。由于CFC患儿智能认知延迟及口腔感觉异常的存在,一些患儿在口腔检查时可能会紧张,因此, 这类患儿应当及早并经常就诊以使患儿习惯这种牙科治疗。

总结

本报告为卫生专业人员提供了CFC诊断及对CFC患儿管理及护理最佳方法的最新信息。理解CFC是一个由Ras/MAPK通路基因突变引起的遗传异质性疾病非常重要。与其他RAS心肌病群一样,CFC患儿有特别的面部特征、先天性心脏病、身材矮小等特征。另外,CFC患儿还有皮肤病变及神经系统病变。正是由于上述CFC多系统病变,CFC患儿的多学科护理显得尤为重要。CFC患儿许多系统的预后还不清楚,充分理解其儿童及成年期管理体系还有待建立。

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编辑: 王梦宣

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