新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）是因围生期窒息而导致的脑缺血缺氧性损害，包括特征性的神经病例及病理生理改变，临床表现为一系列脑病的症状。本文以具体病例对 HIE 的诊疗经过做一详细介绍。
病例
患儿，男，36 小时。因「复苏后嗜睡 36 小时，抽搐 2 次」入院。患儿胎龄 39 周，其母妊娠高血压、急性心衰，36 小时前在当地自娩，胎儿脐带脱垂，宫内窘迫，胎吸助产，羊水Ⅲ度污染。出生后 Apgar 评分 1 分钟 2 分，5 分钟 3 分（具体扣分不详，10 分钟未再评分）。出生体重 3000 g。窒息复苏后嗜睡、反应差。在当地儿科给予「吸氧、呋塞米、纳洛酮、神经节苷脂、头孢曲松」等治疗，效果欠佳。出生 8 小时及 30 小时各抽搐一次，均表现为全身强直性发作，持续 2～3 分钟缓解，当地给予苯巴比妥 15 mg，急转我院。
入院查体
血压 70/50 mmHg，嗜睡、反应差，无明显贫血征。前囟 1 cm×1 cm，稍饱满。瞳孔等大等圆约 2 mm，对光反射稍迟钝。头面稍青紫，呼吸稍促，节律不整，两肺呼吸音粗，未闻及湿罗音，心脏未闻及异常。腹部柔软，肝脾肋下未及。肌张力减低，拥抱反射、吸吮反射减弱。
辅助检查
血气分析：pH 7.25、PO265 mmHg、PCO250 mmHg、BE ～6 mmol/L；末梢血糖 3.2 mmol/L；
生化：肝肾功能无异常，血钠 132 mmol/L、血钙 1.59 mmol/L、血糖 1.8 mmol/L、肌酸磷酸激酶心肌同工酶（CK～MB）85U/L，肌钙蛋白Ⅰ0.06 ng/mL；
血常规（静脉血）：红细胞 6.8×1012/L，血红蛋白 235 g/L，红细胞比容 71%，白细胞 10.8×109/L，血小板 157×109/L；入院时 B 超：脑实质回声略增强、结构模糊、脑室变窄；
入院次日 MRI：两侧额顶叶脑白质见对称性 T1W 信号减低、T2W 信号增高，边缘模糊。左侧顶叶可见小片状弥散加权像（diffusion weighted imaging，DWI）高信号影。（1）符合缺氧缺血性脑病表现；（2）左侧顶叶急性脑梗塞。
入院诊断
1. 缺氧缺血性脑病（中度）；2. 新生儿脑梗死；3. 新生儿红细胞增多症；4. 低钙血症；5. 混合性酸中毒。
初步处理：头罩吸氧，检测脉氧、心率、血压、血糖，苯巴比妥、呋塞米、神经节苷脂、补液、部分换血等。
主任常问实习医师的问题
1. 问：缺氧缺血性脑病（中度）的临床表现有哪些？
答：嗜睡、肌张力减低、拥抱反射及吸吮反射减弱，常有惊厥及中枢性呼吸衰竭，瞳孔常缩小，EEG 示低电压、可有癎样放电，症状在 14d 内消失，可能有后遗症。
2. 问：缺氧缺血性脑病（HIE）的治疗被归纳为「三支持、三对症」，具体内容是哪些？
答：三项支持疗法：①维持良好的通气、换气功能，使血气和 pH 值保持在正常范围。②维持周身和各脏器足够的血液灌流，使心率和血压保持在正常范围。③维持血糖在正常高值（5.0 mmol/L），以保证神经细胞代谢所需。三项对症处理：①控制惊厥。②降低颅内压。③消除脑干症状。
主任常问住院/主治医师的问题
1. 问：我国于 1989 年（济南）、1996 年（杭州）、2004 年（长沙）三次制（修）订了新生儿 HIE 的诊断标准。临床诊断依据的主要演变点有哪些？
答：
注：新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准（2004 年，长沙）——《中国当代儿科杂志》2005 年第 2 期、《中华儿科杂志》2005 年第 8 期；本诊断标准仅适用于足月新生儿 HIE 的诊断。
1. 临床表现：诊断 HIE 的主要依据，同时具备以下 4 条者可确诊，第 4 条暂时不能确定者可作为拟诊病例。
（1）有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现（胎心< 100 次/min，持续 5 min 以上；和/或羊水Ⅲ度污染），或者在分娩过程中有明显窒息史；
（2）出生时有重度窒息，指 Apgar 评分 1 min ≤ 3 分，并延续至 5 min 时仍 ≤ 5 分，和/或出生时脐动脉血气 pH ≤ 7.00；
（3）出生后不久出现神经系统症状，并持续至 24 h 以上，如意识改变（过度兴奋、嗜睡、昏迷），肌张力改变（增高或减弱），原始反射异常（吸吮、拥抱反射减弱或消失），病重时可有惊厥，脑干征（呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失）和前囟张力增高；
（4）排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。
2. 辅助检查：可协助临床了解 HIE 时脑功能和结构的变化及明确 HIE 的神经病理类型，有助于对病情的判断，作为估计预后的参考。
（1）脑电图：在生后 1 周内检查。表现为脑电活动延迟（落后于实际胎龄），异常放电，缺乏变异，背景活动异常（以低电压和爆发抑制为主）等。有条件时，可在出生早期进行振幅整合脑电图（aEEG）连续监测，与常规脑电图相比，具有经济、简便、有效和可连续监测等优点。
（2）B 超：可在 HIE 病程早期（72 h 内）开始检查。有助于了解脑水肿、脑室内出血、基底核、丘脑损伤和脑动脉梗死等 HIE 的病变类型。脑水肿时可见脑实质不同程度的回声增强，结构模糊，脑室变窄或消失，严重时脑动脉搏动减弱；基底核和丘脑损伤时显示为双侧对称性强回声；脑梗死早期表现为相应动脉供血区呈强回声，数周后梗死部位可出现脑萎缩及低回声囊腔。B 超具有可床旁动态检查、无放射线损害、费用低廉等优点。但需有经验者操作。
（3）CT：待患儿生命体征稳定后检查，一般以生后 4～7 d 为宜。脑水肿时，可见脑实质呈弥漫性低密度影伴脑室变窄；基底核和丘脑损伤时呈双侧对称性高密度影；脑梗死表现为相应供血区呈低密度影。有病变者 3～4 周后宜复查。要排除与新生儿脑发育过程有关的正常低密度现象。CT 图像清晰，价格适中。但不能作床旁检查，且有一定量的放射线。
（4）MRI：对 HIE 病变性质与程度评价方面优于 CT，对矢状旁区和基底核损伤的诊断尤为敏感，有条件时可进行检查。常规采用 T1WI，脑水肿时可见脑实质呈弥漫性高信号伴脑室变窄；基底核和丘脑损伤时呈双侧对称性高信号；脑梗死表现为相应动脉供血区呈低信号；矢状旁区损伤时皮质呈高信号、皮质下白质呈低信号。
弥散成像（DWI）所需时间短，对缺血脑组织的诊断更敏感，病灶在生后第 1 天即可显示为高信号。MRI 可多轴面成像、分辨率高、无放射线损害。但检查所需时间长、噪声大、检查费用高。
3. 临床分度：HIE 的神经症状在出生后是变化的，症状可逐渐加重，一般于 72 h 达高峰，随后逐渐好转，严重者病情可恶化。临床应对出生 3 d 内的新生儿神经症状进行仔细的动态观察，并给予分度。HIE 的临床分度见下表。
HIE 临床分度 
2. 问：简述新生儿 HIE 的亚低温治疗？
答：亚低温治疗是指用人工诱导方法使体温下降 2～5℃，通过降低脑细胞代谢、脑细胞耗能和无氧酵解，减少脑细胞 ATP 和乳酸堆积，阻断或延迟继发性能量衰竭的发生，从而进一步降低细胞毒素，如兴奋性神经递质、Ca2+、自由基、NO 和炎性介质等大量聚集，延迟或减轻细胞凋亡的发生，从而起到神经保护作用。
传统降低脑温的方法主要有 3 种：单纯的头部降温、全身降温和头部降温联合轻度全身降温，另外还有结合介入技术的血管内降温方式、亚低温结合氙气吸入的降低脑温等新疗法。目前最常用的是头部降温联合轻度全身降温。目前国内外学者普遍认同轻度亚低温定义为 33.0～35.0℃，并且研究证实该温度范围低温治疗均可对神经系统产生保护作用。
新生儿 HIE 是由围生期窒息导致的缺氧缺血性脑损害，是一个渐进过程，存在 2 次能量衰竭，原发性能量衰竭发生在出生后不久，随后有一个恢复期，在 6～12 h 出现继发性能量衰竭。有研究证实，新生儿脑在缺氧缺血后及发生继发性能量衰竭之前，存在短暂的能量恢复阶段（潜伏期），这为临床干预提供了一个治疗时间窗。
目前国内外多个大型的临床随机对照多中心研究均将「治疗窗」定在出生后 6 小时内。亚低温必须在缺氧缺血后 6 h 内开始实施，并持续 48～ 72 h 才具有持久的脑保护作用；若亚低温治疗延迟至缺氧缺血 6 h 后或惊厥出现之后才开始实施，脑保护作用则显著降低。
众多基础和临床多中心研究证实亚低温治疗对围生期窒息引起的缺氧缺血性脑病（HIE）具有明显多靶点非特异性的近期神经保护作用，使其成为 HIE 最具潜能的治疗措施之一。近几年来亚低温疗法逐渐从实验室动物模型走向临床试验研究阶段, 从小规模试验走向大型临床随机对照多中心研究。
最近的一项 Meta 分析结果显示，亚低温治疗能显著降低 HIE 患儿的病死率和严重神经系统发育障碍发生率，未见严重不良反应，表明亚低温治疗 HIE 具有较好的疗效和安全性。
2011 年 NRP 教程第 6 版：对于中～重度 HIE 的晚期早产儿及足月儿，复苏后进行亚低温治疗（体温 33.5～34.5℃），有助于改善神经系统预后。目前国外多个国家已将其纳入新生儿 HIE 治疗指南，我国尚未纳入。
主任总结
1. 病例特点：略。
2. 入院诊断：新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）。
3. 鉴别诊断
新生儿疾病，大多诊断相对明确，鉴别诊断相对较少。但诊断足月新生儿 HIE 前，需要「排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤」。
3.1 电解质紊乱
严重的低钙血症、低钠血症、高钠血症等均可引起惊厥。该患儿血钙 1.59 mmol/L，故的确应注意低钙血症导致 2 次抽搐可能。当然，结合病史、临床及头颅影像学检查，该患儿首先考虑 HIE 导致 2 次抽搐可能，其次不能排除低钙血症导致。
该患儿在生后 2 天内出现低钙血症，属于早发性低钙血症，原因首先考虑：组织缺氧、磷释放增加、血磷增高，使血钙水平相应低下。故建议在给予苯巴比妥负荷量后，尽快解除缺氧、查心电图了解 QT 间期、次日复查血钙，若仍低于 1.8 mmol/L，可予静脉补钙。
严重的低血糖症也会出现反应差、自发活动少、出汗直至震颤、惊厥的表现。将该患儿静脉血送生化室查血糖 1.8 mmol/L，但血糖仪检测末梢血糖 3.2 mmol/L，所以可以认为尚不存在低血糖症。静脉血送生化室查血糖的误差考虑：①取标本后无法立刻送检，因室温下红细胞糖酵解增加，血糖值每小时可下降 0.8～1.1 mmol/L；②由于新生儿红细胞多，且其中还原型谷胱甘肽含量高，红细胞糖酵解增加。
3.2 颅内出血和产伤
患儿围产期缺氧、胎吸助产、前囟稍饱满，应注意颅内出血可能。B 超、MRI 检查已排除。应注意：颅内出血早期，MRI 并不很敏感，诊断价值低于 CT 及 B 超。
3.3 宫内感染
可以累及中枢神经系统，引起反复抽搐。该患儿缺乏「小头畸形、肝大、瘀点、眼睛异常等」宫内病毒感染共同的临床特征，影像学检查也未发现钙化等的异常，故暂不首先考虑，最终需病毒学检查确诊。
3.4 遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤
此类疾病较为少见。惊厥出现相对较晚，一旦出现，常常频繁发作，难以控制，常伴顽固性酸中毒等，故与患儿不符。最终需经代谢相关检查确诊。MRI 初步排除脑发育异常。
3.5 新生儿脑梗死
指各种原因所致的脑主要动脉或分支动脉供血障碍，引起局灶或多灶神经组织应因缺血而发生的坏死，以往曾称「脑梗塞」。在足月儿的发生率为 1/4000，是足月儿惊厥的第二位原因。左侧大脑中动脉最易受累，病变早期损伤范围限制在相应血管及其分支所支配的区域，越到后期越显示出典型的「楔形」，尤其是磁共振的弥散加权像（diffusion weighted imaging，DWI）对组织早期水肿性改变极为敏感、清晰。
常见病因：脑血管异常、循环衰竭、血栓形成及血液粘滞度增高、脑室周出血性梗死等。该患儿脑梗死考虑与以下病因有关：（1）围产期窒息缺氧后脑血管调节障碍，血管痉挛，分支血管供血不足；（2）其母妊娠高血压、急性心衰、胎儿脐带脱垂、生后进食极少、可能限液量等，导致脑供血不足；（3）新生儿红细胞增多症。
该患儿还可查磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），了解了解脑血管发育是否异常等。
本病惊厥特点为：在生后 3～4 天内发病，突然发生，频繁发作，难以制止。而该患儿惊厥发生偏早，仅发作 2 次，尚易制止，故患儿惊厥首先还是考虑 HIE 所致，当然也不能完全排除脑梗死所致。
3.6 新生儿红细胞增多症
诊断明确，但病因并不明确。考虑以下可能：（1）其母妊娠高血压导致胎儿慢性宫内缺氧、红细胞生成过多；（2）出生后忙于复苏，脐带结扎延迟，红细胞量增加；（3）生后进食少、使用利尿药物、考虑脑水肿而限液量，血容量减少导致红细胞比容假性增高。
4. 处理原则
4.1 尽量争取早治疗：亚低温必须在缺氧缺血后 6 h 内开始实施，其它治疗最长不超过 48 小时开始治疗。
4.2 治疗应采取综合措施，最首要的是要保证机体内环境稳定和各脏器功能的正常运转。
4.3 要有足够疗程，中度 HIE 需治疗 10～14 天，重度 HIE 需治疗 20～28 天以上。对轻度 HIE 不需过多干预，但应观察病情变化及时处理。
5. 治疗方法
5.1 三项支持疗法
①维持良好的通气、换气功能，使血气和 pH 值保持在正常范围：酌情吸氧、纠酸，必要时人工通气，。
②维持周身和各脏器足够的血液灌流，使心率、血压及血乳酸保持在正常范围：适当扩容，慎用多巴胺或多巴酚丁胺。
③维持血糖在正常高值（4.0～5.0 mmol/L），以保证神经细胞代谢所需。
5.2 三项对症处理
①控制惊厥 HIE 惊厥常在 12 小时内发生，首选苯巴比妥，负荷量为 20 mg/kg，静脉缓慢注射或侧管滴入，12 小时后给维持量 5 mg/(kg.d) 静滴或肌注。若无效，可选择水合氯醛或安定等。不建议预防性使用苯巴比妥等。
②降低颅内压 生后 3 天内静脉输液量限制在 60～80 mL/(kg.d)，每日总入液量匀速输入。颅压增高最早在生后 4 小时出现，一般在 24 小时左右更明显。国外指南强调：恰当的液量限制 [40～60 mL/(kg.d)，并维持尿量 1 mL/(kg.h)]，比积极地脱水治疗更加有效。
③消除脑干症状 重度 HIE 常有呼吸节律不规则、生命体征不稳定等脑干受损的表现，过去曾较为广泛地应用纳洛酮进行对抗，但目前国外文献大多认为没有证据证明其临床疗效，故目前对纳洛酮的应用有严格的指征。
6. 新生儿脑梗死的治疗要点：越早越好、去除病因、有效地抗惊厥、适当脱水并同时适当补液、改善脑血流、营养脑细胞等。
7. 在当地儿科给予「吸氧、呋塞米、纳洛酮、神经节苷脂、头孢曲松」等治疗—— 纳洛酮的使用太过于积极；有黄疸或有黄疸倾向的新生儿应慎用或避免使用头孢曲松；头孢曲松不能与含钙液体一起输注，故新生儿尽量不首选头孢曲松。
8. 尽管亚低温是最有希望向临床推广的一项神经保护措施，还有很多问题尚需解决。另外，许多因素都有可能影响缺氧缺血事件的性质和严重性，因此，期望应用任何单一的干预措施来改善所有的脑病患儿预后是不切实际的。
9. 除了病程早期的综合治疗，后期的功能训练、积极干预也同样重要，即：按年龄及发育缺陷进行功能训练，并从心身、行为、情绪、喂养综合治疗基础上进行早期干预。
10. 有下列情况者需新生儿期后继续治疗，以防止产生神经系统后遗症：
①治疗至 28 天，神经症状仍未消失，NBNA 评分＜36，脑电图仍有异常波形。 ②第 2、3 个月复查 CT、B 超或磁共振，出现脑软化、脑室扩大、脑萎缩、脑室周围白质软化或基底节病变等。③第 2、3 个月时不能直立抬头、手不灵活、不会握物、脚尖着地、肌张力异常，以及膝反射亢进、踝阵挛阳性等异常体征。
11. 对于高压氧、氙气、促红细胞生成素、地佐西平（MK801）、硫酸镁、别嘌呤醇、胞二磷胆碱、脑活素、二磷酸果糖、神经节苷脂、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子、人神经干细胞移植等等众多疗法的疗效，尚未统一认识。
