第 57 届欧洲儿科内分泌年会 (ESPE) 于 2018 年 9 月 27-29 日在希腊雅典隆重召开，作为全球最大的儿科内分泌学术会议，本次会议的内容主要围绕儿科内分泌的叙事医学和精准医学，内容丰富多彩。其中，儿童生长发育相关问题和性早熟作为儿科内分泌领域常见的疾病，是本次大会的学术热点之一。今天与大家分享生长发育相关领域最新的研究进展及临床诊治新观念。
影响青春期发育的相关因素
IBM 对儿童青春期启动的影响机制
美国辛辛那提儿童医院的 Frank Biro 教授总结了多项研究中 BMI 与青春期开始时间之间的关系。这种关系更显著的衡量标准可能是肥胖，可以通过脂肪量，BMI Z 分值或腰围身高比来表示。
对于女孩而言，身体质量指数 (BMI)、去脂体重 (FFM) 及总体脂量均与乳房发育年龄呈显著负相关。以往观点认为，青春期启动依赖于一定的脂肪量，而脂肪组织分泌的 leptin 则为青春期启动的调节因子。此外，引起乳房早发育的因子也会同时影响体脂量，如植物雌激素、环境雌激素干扰物等因子的作用，其中，不同的环境雌激素干扰物对青春期的影响不同。有研究表明，体脂量与性激素结合球蛋白 (SHBG) 水平呈负相关，且与肾上腺源雄激素的芳香化改变相关，肥胖女孩的性激素水平和促性腺激素水平均受到影响，例如，BMI 较高的女孩在乳房发育开始时以及青春期启动后 6 个月时雌二醇浓度较低，以上因素均可能参与了 BMI 对女孩青春期启动的影响。
然而，对男孩而言, BMI 对青春期启动的影响则存在争议: 部分研究认为高 BMI 水平可促进青春期提前, 另一部分研究则认为高 BMI 水平可使青春期延迟。其中, 多数欧洲研究认为 BMI 和男孩青春期启动年龄呈正相关, 多数美国研究则认为 BMI 和男孩青春期启动年龄呈负相关。尽管白种人和黑种人的青春期启动时间存在差异, 但在超重个体中均表现为青春期启动提前, 而在肥胖个体则表现为青春期启动延迟, 对于体脂量的「双向调节」机制, 仍需进一步研究。为此, Frank Biro 教授认为, 今后的研究重点必须重视数十年以来环境改变对环境雌激素干扰物暴露情况的影晌, 结合表观遗传学并利用动物模型, 关注特定环境內分泌干扰物对青春期启动时间及 BMI 的影晌, 在细胞水平关注脂肪细胞量、脂肪细胞体积的影晌, 乃至对 PPARγ等调节因子的作用。
中枢神经系统对青春期启动的影晌
除 BMI 的影响外, 中枢神经系统在青春期启动的作用也是本次 ESPE 的热点话题。动物试验和影像学研究均已证实, 青少年时期性激素对大脑的发育和行为控制都可产生一定影晌。然而, 极少研究证实青少年时期外源性激素对大脑发育是否产生影晌, 大鼠下丘脑前腹侧室旁核 (AVPV) 影晌雌性青春期后的 LH 脉冲性分泌, 雄性出生后的睾酮可促进该 AVPV 细胞凋亡, 仅在雌性留存该结构, 该结构的具体作用机制有待进一步研究。由于缺乏明确的病因, 目前绝大多数女孩性早熟仍为特发性, 已经发现一些神经系统的功能异常, 如 GnRH 脉冲异常, 这不仅影响童年时期的青春期启动时间, 亦可能影响成年后的生育功能。
与 CPP 相关的热点话题
非特发性 CPP 的病因调查
非特发性 CPP 通常是由 MRI 可见的先天或后天性的下丘脑病变引起的，但是也有患者 MRI 上未见改变，但与各种复杂的遗传和/或综合征相关。本次大会法国专家通过一项观察性的调查发现在非特发性 CPP 患儿中有超过 55% 的患儿 MRI 上没有下丘脑结构的改变，而表现为复杂的临床病症，主要包括嗜睡症、伴有或不伴有染色体异常的孤独症或脑病以及其他复杂综合征等，这样的结果给临床医生一个重要的提示，应该早期识别合并其他复杂病症的性早熟，尽早开始治疗，才能够改善长期治疗结果。
影响 CPP 女童骨骼成熟的因素
来自韩国 Gi-MinLee 教授回顾性分析了 164 例接近终身高的 CPP 女童，其骨龄进展的严重程度 (△BA-CA) 与各项临床和实验室指标的关系，发现了影响骨成熟的影响因素。唯一与△BA-CA 有统计学相关性的是 LH/FSH 峰值的比值（r = 0.344，p = 0.000）其他如年龄、身高、体重、BMI 和 Tumer 分期以及 LH、FSH 基础值和峰值都没有统计学相关性。由此提示 LH/FSH 峰值的比值是与骨成熟相关联的关键指标之一。
性早熟筛查与诊断的新进展
1）晨起单次 LH 基础值筛查 CPP
来韩国的研究者通过回顾性分析 121 例 CPP 女章的资料评估晨起单次基础 LH 水平作为筛选 CPP 指标的应用价值，强调昼夜变化对 LH 的影响。通过 ROC 分析，当基础 LH 的切割值为 1.2IU/L 时可以预测 CPP, 敏感性和特异性分别为 78.5% 和 71.8%。研究结果提示单次晨起基础 LH 水平对 CPP 的筛查有临床效果，而骨龄提前对于 CPP 的筛查没有显著的作用。
2）检测尿促性腺激素水平诊断性早熟
另一位来自韩国的研究者通过多中心临床研究比较首次晨尿中与 GnRH 激发试验中的促性腺激素水平，发现首次晨尿中的 LH 和 LH/FSH 与激发试验中的 LH 峰值有明显的正相关。通过 ROC 分析，当尿 LH = 0.89 时可预测激发试验的结果，其敏感性达到 90.9%，特异性为 77．8%。因此提示可以通过测定尿 LH 水平来评估性发育情况及其相关疾病，可以减少有创的 GnRH 激发试验。
芳香化酶抑制剂对改善 CPP 女童终身高的作用
第 3 代芳香化酶抑制剂 (AI) 之前从没有作为单一药物治疗用于改善 CPP 女童的身高。2016 年希腊教授曾发表 GAIL 研究结果 [1]，显示 Al 与 GnRHa 联合使用 2 年对于性早熟女童是安全的并且与单独 GnRHa 治疗相比可以更好改善预测成年身高 (PAH)。本次大会文章作者发布了进一步的长期研究结果，观察这些参加 GAIL 研究的女童继续进行单一 GnRHa 治疗或单一 Al 治疗直到 16.5 岁或接近成年身高 (NAH), 结果显示其身高获得 (NAH-PAH) Al 组明显好于 GnRHa 组（+ 3.85 cm vs + 1.7 cm, p = 0.035），NAH 增加约 8 cm。因此研究证明了 AI 在性早熟女童治疗过程中与 GnRHa 联合或单独使用似乎对终身高都有改善作用。
GnRH 治疗过程中 IGF-1 与生长速率的关系
临床上发现 GnRHa 在治疗 CPP 的过程中会出现生长速率的降低，是否与 IGF-1 有关尚有争议。来自土耳其的专家报告了他们的研究结果，通过观察 44 例 CPP 女章在 GnRHa 治疗过程中 IGF-I 水平并分析其与生长速率之间的关系，显示在 GnRHa 治疗过程中 IGF-1 水平降低的患儿，其身高 SDS、与年龄相关的 IGF-1 SDS 和与骨龄相关的 IGF-1 SDS 均有降低。研究结果提示在 GnRHa 治疗过程中有 IGF-1 降低的患儿其 IGF-I 水平与生长速率呈正相关，而对于没有 IGF-1 降低的患儿其生长速率的降低可能是由于性激素过度抑制造成的。
GnRHa 治疗对 CPP 患儿和家庭生活质量的影响
生活质量 (QoL) 是ー个多维度评估患者健康的指。GnRHa 治疗患者是家庭压力的来源, 意大利的研究者通过对 56 例 CPP 患儿和家长进行儿童生活质量问卷调查 (PedsQL) 和专属问卷了解 CPP 患儿的自我感知。从 PedsQL 问卷结果看出 GnRHa 治疗仅对身体功能的生活质量有影响。通过专属问卷调查的结果显示与治疗相关的情绪压力水平在接受治疗的患者中增加且不受治疗中断的影响; 在治疗结束后, 发现患者自尊降低并且发现治疗时间和情堵压力没有直接关系, 强调了治疗对自我认知的影响。
参考文献：
[1] Papadimitriou DT, Dermitzaki E, et al. Anastrozole plus leuprorelin in early maturing girls with compromised growth: the "GAIL" study, J Endocrinol Invest. 2016 Apr;39(4)439-36.
注：本文旨在为医学专业人士提供儿科内分泌领域的新进展，仅供医学专业人士阅览之用。文中内容不能取代专业的医疗指导，也不应视为诊疗建议。医学专业人士在对文中涉及到的任何药品进行处方时，应严格遵守该药品在中国批准使用的说明书。益普生不承担任何相应的有关责任。
